Katja Marinčič1, Primož Kotnik2 vloga rjavega maščevja pri debelosti in z debelostjo povezanih presnovnih zapletih The Role of Brown Fat in Obesity and Obesity Related Metabolic Complications IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: rjavo maščevje, rjavenje, debelost, odpornost na inzulin Maščobno tkivo ima pomembno vlogo pri vzdrževanju homeostaze maščob in glukoze. Čezmerno kopičenje maščevja in debelost povzročata nepravilno delovanje maščobnega tkiva, sistemsko vnetje, hiperlipidemijo in odpornost na inzulin. To vodi v zaplete debe- losti, kot so sladkorna bolezen tipa 2 in srčno-žilne bolezni. Za razliko od skladiščne vloge belega maščevja je vloga rjavega maščevja predvsem termogeneza, za kar porablja maš- čobe in glukozo. Na splošno je aktivnost rjavega maščevja povezana z večjo bazalno pora- bo energije, nižjo telesno težo in nižjo koncentracijo krvne glukoze. Spoznanje, da se lahko belo maščevje spremeni v rjavo oz. t. i. bež maščevje, je spodbudilo zanimanje za rjavo maščevje in njegovo morebitno vlogo pri zdravljenju debelosti in njenih zapletov. Zaradi pozitivnega vpliva rjavega maščevja na zdravje presnove poteka veliko raziskav na temo spodbujanja njegove aktivnosti. Opazili so vpliv mraza, raznih načinov prehrane in pre- hranskih sestavin, hormonov in drugih krožečih dejavnikov, vnetnih dejavnikov, more- bitno vlogo kaže črevesna mikrobiota, na miših pa so ga poskušali tudi presaditi. Če razumemo delovanje rjavega maščevja, lahko nanj vplivamo s farmakološkimi učinko- vinami, kot so adrenergični agonisti in protivnetne snovi. aBSTRaCT KEY WORDS: brown fat, browning, obesity, insulin resistance Brown fat plays an important role in maintaining fat and glucose homeostasis. Excessive fat accumulation and obesity lead to dysfunctional adipose tissue, systemic inflamma- tion, hyperlipidemia and resistance to insulin. This contributes to complications of obe- sity, such as type 2 diabetes and cardiovascular diseases. Unlike the storage role of white fat, the role of brown fat is primarily thermogenesis, for which it consumes fats and glu- cose. In general, brown fat activity is associated with higher basal energy expenditure, lower body weight and lower blood glucose levels. The finding that white fat can turn into brown or beige fat has raised interest in brown fat and its potential role in the treat- ment of obesity and its complications. Due to the positive effect of brown fat on metabolic 1 Katja Marinčič, dr. med., Zdravstveni dom Trebnje, Goliev trg 3, 8210 Trebnje; katja.marincic@gmail.com 2 Doc. dr. Primož Kotnik, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; primoz.kotnik@mf.uni-lj.si 231Med Razgl. 2022; 61 (2): 231–40 • Pregledni članek mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 231 gliceridov in posledično preprečuje odla- ganje maščob na neobičajnih mestih, pri- speva pa tudi k nižanju ravni krvne gluko- ze (1). V splošnem je rjavo maščevje povezano z boljšim zdravjem presnove (6). Rjavo in belo maščevje se razlikuje že po izvoru, saj se rjave maščobne celice ne razvijejo iz istih izvornih celic kot bele, ampak imajo skupen izvor s skeletnimi mišicami. Opazili so, da imajo otroci z rakom, pri katerih je prisotno rjavo maščevje, tudi večjo količino skeletnega mišičja (7). Za rjavo maščobno tkivo je dolgo veljalo, da je pri ljudeh prisotno le v kratkem obdobju po rojstvu, ko dojenček še ni sposoben drge- tanja, in tako predstavlja nadomesten vir termogeneze (pri malih sesalcih v njem poteče do 60 % nedrgetne termogeneze, potrebne za preživetje v mrazu) (4, 8). Danes vemo, da se ne nahaja le pri hiber- nirajočih in malih sesalcih ter dojenčkih, temveč tudi pri odraslih ljudeh (1). Pri dojenčkih se rjavo maščevje, tako kot pri ostalih malih sesalcih, nahaja predvsem med lopaticama, v puberteti pa se pojavlja nad ključnicama in ob hrbtenici (4). V sploš- nem se njegova količina s starostjo manj- ša, le v času pubertete se poveča (8). Pri odraslih rjavo maščevje predstavlja 1–2 % vseh maščobnih zalog, nahaja pa se nad ključnicama, v vratu, v pazduhah, ob hrbte- nici, v medpljučju in ob ledvicah (1, 9). Bež maščevje, imenovano tudi porjavelo (angl. brite) oz. rjavo v belem (angl. brown in white), je vrsta maščobnega tkiva, v kate- rem se rjave maščobne celice pojavijo med belim maščobnim tkivom (1, 10). Trenutno 232 Katja Marinčič, Primož Kotnik vloga rjavega maščevja pri debelosti in z debelostjo povezanih … health, a lot of research is being done on the topic of promoting its activity. The influence of cold, various diets and dietary components, hormones and other circulating factors and inflammatory mediators has been observed, intestinal microbiota has shown a poten- tial role; transplantation in mice has also been tried. By understanding how brown fat functions, we can influence it with pharmacological agents, such as adrenergic agonists and anti-inflammatory substances. UvOD Maščobno tkivo je ključen organ pri urav- navanju energetske homeostaze (1). Po- znamo tri morfološke vrste maščobnega tkiva – belo, rjavo in bež (tabela 1). Belo maščobno tkivo pri zdravih posameznikih predstavlja predvsem podkožno maščevje, ki deluje kot shramba lipidov, toplotna izo- lacija ter varovalo pred okužbami in mehan- skimi pritiski. Ob pozitivni energijski bilanci lipide skladišči, ob potrebi po energiji pa jih sprošča (1, 2). Podkožno belo maščevje glede na lokacijo delimo na zgornje, ki se nahaja predvsem na trebuhu, in spodnje, ki se nahaja predvsem v predelu zadnjice in stegen. Zgornje podkožno maščevje skupaj z visceralnim imenujemo trebušno maš- čevje, ki je bistveno bolj povezano s srčno- -žilnimi in presnovnimi zapleti kot peri- ferno maščevje (2). Rjavo maščevje ima za razliko od bele- ga veliko mitohondrijev in posebno odklo- pitveno (angl. uncoupling) beljakovino 1 oz. termogenin, zaradi česar njegova glavna funkcija ni skladiščenje energije, ampak termogeneza (3). Ima bogate povezave s sim- patičnimi živci, iz katerih se sprošča nora- drenalin, ki je fiziološki aktivator termo- geneze (4). Rjavo maščobno tkivo privzema krožeče proste maščobne kisline, ki se izlo- čajo iz zalog v belem maščevju, in krvno glukozo, kar poveča stopnjo oksidativne fos- forilacije (1). Termogenin v mitohondrijih odklopi oksidativno fosforilacijo, zato se viri energije v rjavem maščevju porabijo (oksi- dirajo) za tvorbo toplote (5). S svojim delo- vanjem torej znižuje raven plazemskih tri- mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 232 velja, da imajo vse vrste belega maščevja zmožnost, da se spremenijo v bež mašče- vje ob določenih dražljajih, kar imenujemo rjavenje (angl. browning), a to še ni podro- bno raziskano (1). Kje do rjavenja najpogo- steje pride, si podatki v literaturi niso enotni – po nekaterih v visceralnem, po dru- gih pa v podkožnem belem maščevju (1, 2, 5, 11). Rjavenje lahko spodbudijo različni dejavniki, med drugim (1): • ponavljajoča se izpostavljenost mrazu, • bariatrična operacija, • kaheksija ob malignih obolenjih, • hude opekline in • nekatere farmakološke ter prehranske učinkovine – konjugirana linolna kislina, kratkoverižne maščobne kisline, kapsai- cin, brezkofeinski izvleček zelenega čaja, tiazolidindioni in agonisti β-adrenergi- čnih receptorjev. Bež maščevje se lahko spremeni nazaj v belo, možna pa je tudi pretvorba rjavega v belo maščevje – t. i. beljenje (angl. white- ning). Pri beljenju ima pomembno vlogo vnetje, ki nastane ob dolgotrajni visoko- maščobni prehrani v termonevtralnem oko- lju (6). 233Med Razgl. 2022; 61 (2): DEBELOST Na razvoj debelosti vpliva več dejavnikov (13): • genetski, • hormonske motnje, • znotrajmaternično okolje, • črevesna flora, • onesnaževalci okolja, • motnje spanja in • telesna dejavnost, • glavni vpliv pa ima čezmeren vnos ener- gije s prehrano. Ob začetnem prekomernem kaloričnem vnosu pride v maščobnem tkivu do fizio- loške sprostitve akutnih provnetnih media- torjev. Ti omogočijo preureditev maščobnih zalog ter posledično kopičenje več trigli- ceridov in preprečevanje njihovega odla- ganja na neobičajnih mestih (5). Pride do povečanja števila (hiperplazija) ali velikosti (hipertrofija) podkožnih maščobnih celic – do t. i. presnovno zdrave debelosti, pri kateri (še) ni prisotnega presnovnega sin- droma, lahko pa so prisotne nekatere pres- novne motnje. V primeru, da so zmogljivosti podkožnega maščevja za hipertrofijo pre- sežene, se maščobe začnejo odlagati na ne- običajnih mestih, kar predstavlja presnovno Tabela 1. Povzetek primerjave belega in rjavega maščobnega tkiva (4, 12). Belo maščobno tkivo Rjavo maščobno tkivo Embrionalni izvor adipogeni izvor skupen izvor s skeletnimi mišicami (stranska plošča mezoderma) (paraksialni mezoderm) Glavna lokacija podkožje dojenčki med lopaticama, odrasli nad ključnicama in ob hrbtenici Spreminjanje narašča upada (največja pri dojenčkih) količine s starostjo Struktura ena lipidna vakuola, malo mitohondrijev, več majhnih lipidnih vakuol, veliko malo žil in noradrenergičnih živčnih vlaken mitohondrijev, odklopitvena beljakovina 1, veliko žil in noradrenergičnih živčnih vlaken Glavna vloga shranjevanje energije v obliki lipidov porabljanje energije (termogeneza) Vzroki za povečanje prekomeren kalorični vnos, telesna mraz, ščitnični hormoni, kateholamini, količine neaktivnost posebni načini prehrane Vpliv na zdravje odlaganje na neobičajnih mestih predstavlja zmanjša tveganje za presnovne zaplete presnove dejavnik tveganja za presnovne zaplete mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 233 nezdravo debelost (1). Do presnovnih zaple- tov pride predvsem pri t. i. visceralni debe- losti, kjer se maščobno tkivo kopiči v tre- bušni votlini (14). Maščobno tkivo pri debelosti ne deluje več pravilno in izloča več provnetnih in manj protivnetnih citoki- nov, kar dodatno privabi vnetne celice ter vodi do dolgotrajnega lokalnega in sistem- skega vnetja (2). Ob dolgotrajnem vnetju zaradi debelosti lahko pride še do drugih zapletov, kot so rak in nevrodegenerativne bolezni (6). Pri debelosti, predvsem visceralni, je količina rjavega maščevja manjša, kar pri- pomore k hiperlipidemiji in hiperglikemi- ji (1). Rjavo maščevje je v primerjavi z belim nekoliko bolj odporno na lokalno vnetje ob debelosti, a pri hujši debelosti prav tako pod- leže vnetju (1, 5). Zaradi vnetja se poveča odpornost na inzulin, kar okvari sposobnost rjavega maščevja za privzem glukoze in posledično termogenezo (1, 6). Povzroči tudi nepravilno delovanje mitohondrijev, za katerega nekatere raziskave kažejo, da je pri- marni razlog za vnetje maščobnega tkiva (6). Hitrejše pridobivanje telesne teže in maš- čobe v obdobju dojenčka predstavlja tve- ganje za debelost v kasnejšem življenju. Z merjenjem količine rjavega maščevja pri dojenčkih so opazili manjše pridobivanje telesne teže pri tistih z večjo količino, kar kaže na to, da bi aktivacija rjavega maščevja pri dojenčkih lahko varovalno delovala pred razvojem debelosti (15). ENDOKRINa vLOGa RJavEGa MašČEvJa Maščobno tkivo ima pomembno endokri- no vlogo, saj izloča adipokine, rastne dejav- nike, citokine in kemokine. Leptin je hor- mon, ki se izraža v vseh vrstah maščobnega tkiva (tudi rjavem in bež), v največji meri pa v podkožnem belem maščevju. Izloča se sorazmerno z zamaščenostjo in v osrednjem živčevju zavre apetit; na ta način torej uravnava telesno težo, v perifernih tkivih pa spodbuja oksidacijo maščobnih kislin in privzem glukoze ter tako zniža zaloge maščob. Adiponektin se prav tako izraža v rjavem, bež in belem maščevju, njegovo izražanje je obratno sorazmerno z zamaš- čenostjo. Njegova glavna vloga je poveča- nje občutljivosti na inzulin, poleg tega deluje tudi protivnetno. Rezistin se izloča predvsem iz visceralnega belega maščev- ja, njegova vloga pa je obratna kot vloga adi- ponektina, saj povečuje odpornost na inzu- lin in deluje provnetno. Omentin, ki se izloča iz omentalnega in drugih vrst bele- ga maščevja, poveča učinkovitost inzulina in deluje protivnetno (1, 16, 17). Z debelostjo in njenimi presnovnimi zapleti je povezan hemerin, ki se izloča iz maščobnega tkiva in jeter. Vezavna beljakovina za retinol 4 (angl. retinol binding protein 4, RBP4) pa glede na več raziskav predstavlja poveza- vo med debelostjo in odpornostjo na inzu- lin (16, 18). Fibroblastni rastni dejavnik 21 (angl. fibroblast growth factor 21, FGF21) je hormon, ki se izloča predvsem iz jeter ob stradanju ali drugih presnovnih stresih in domnevno tudi iz belega in rjavega maš- čevja pri debelosti; na tem področju razi- skave še potekajo. Ob farmakološkem vnosu poveča občutljivost na inzulin in povzroča izgubo telesne teže, oba z interlevkinom 6 (IL-6), ki se prav tako izloča iz rjavega maš- čevja, pa spodbujata termogenezo v rjavem maščevju (1). Rjavo maščevje sprošča še nevregulin 4, ki zavre lipogenezo v jetrih, in inzulinu podobni rastni dejavnik 1 (angl. insulin-like growth factor 1, IGF-1), ki prek vplivanja na rjavo maščevje zniža koncen- tracijo krvne glukoze (17). MOREBITNa KLINIČNa UPORaBa Za ZDRavLJENJE DEBELOSTI IN NJENIH PRESNOvNIH ZaPLETOv V nadaljevanju so predstavljeni že raziskani ter možni dejavniki in poti, prek katerih lahko spodbudimo delovanje rjavega maš- čevja in s tem vplivamo na debelost in njene zaplete. 234 Katja Marinčič, Primož Kotnik vloga rjavega maščevja pri debelosti in z debelostjo povezanih … mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 234 Presaditev rjavega maščevja Eden od možnih načinov zdravljenja debe- losti in njenih zapletov je presaditev rjavega maščevja. Ob presaditvi rjavega maščevja pri miših sta se izboljšali občutljivost na inzulin in presnova glukoze, prišlo je do zni- žanja telesne teže in zamaščenosti, za nekaj mesecev so tudi uredili homeostazo glukoze pri miših s sladkorno boleznijo tipa 1 (19). S pomočjo tehnike genskega inženi- ringa z gručami enakomerno prekinjenih kratkih palindromnih ponovitev s siner- gističnimi posredniki aktivacije (angl. clustered regularly interspaced short palin- dromic repeats synergistic activation mediator, CRISPR-SAM) so v predstopnjah človeških belih maščobnih celic aktivirali izražanje odklopitvene beljakovine 1, pri čemer so nastale rjavim podobne maščobne celice. Ob presaditvi teh celic mišim je prišlo do dodat- ne aktivacije lastnega rjavega maščevja, kar je vodilo do izboljšanja homeostaze glukoze in občutljivosti na inzulin ter povečanja porabe energije (20). Termogeneza Okoli 15 % dnevne porabe energije telesa predstavlja nedrgetna termogeneza, ki pote- ka tudi v rjavem maščevju (21). S poveča- njem njegove aktivnosti bi lahko povečali porabo energije telesa in tako vplivali na znižanje telesne mase. Termogenezo rja- vemu maščevju omogoča odklopitvena beljakovina termogenin. Morebitni dejav- nik za zmanjševanje telesne teže bi lahko predstavljale tudi laboratorijsko narejene odklopitvene snovi, ki bi na podoben način omogočale porabljanje energije prek delo- vanja na druga tkiva (22). Termogenezo v rjavem maščevju spodbujajo kateholamini noradrenalin, adrenalin in dopamin prek aktivacije β-adrenergičnih receptorjev (23, 24). Glavno vlogo v uravnavanju hranjenja in termogeneze v tem tkivu ima hipotala- mična z AMP aktivirana beljakovinska kinaza (angl. AMP-activated protein kinase, AMPK), ki združuje periferne signale in s tem omogoči aktivacijo simpatičnega živčevja (25). Zmanjšanje aktivnosti hipo- talamične AMPK ima pozitivne presnovne učinke, medtem ko manjša aktivnost AMPK v maščobnih celicah poslabša odpornost na inzulin – učinkovanje na AMPK mora biti torej za pozitivne presnovne učinke tkivno specifično (26). Mraz Izpostavljenost nižjim temperaturam je povezana s povečano količino, aktivnostjo in oksidativno zmogljivostjo rjavega maš- čevja (27). Po desetdnevni izpostavitvi mrazu posameznikov z debelostjo so opazili pove- čan privzem glukoze v rjavo maščevje (28). Ti rezultati nakazujejo kot možen ukrep za zdravljenje debelosti in odpornosti na inzulin dolgotrajno aktivacijo mehanizmov v maščobnem tkivu, ki se aktivirajo ob dol- gotrajni izpostavitvi nižji telesni tempera- turi. Telesna vadba Telesna vadba pospeši presnovo in ugod- no vpliva na presnovne postopke človeškega telesa. Pozitivni učinki telesne vadbe na zdravje presnove pri ljudeh pa verjetno niso povezani z delovanjem rjavega, tem- več z izgubo belega maščevja. Ob telesni aktivnosti se namreč ne povečata aktivnost in količina rjavega maščevja. Celo obratno, ob telesni aktivnosti se zmanjša privzem glukoze vanj (11, 29). Z raziskavami pri glo- davcih so nasprotno pokazali, da pri njih telesna aktivnost poveča aktivnost rjavega maščevja in povzroča rjavenje (30). Ob tele- sni aktivnosti se pri ljudeh sicer aktivira simpatično živčevje in sprošča več dejav- nikov, npr. IL-6, FGF21, srčni natriuretični peptidi, kar bi lahko vodilo tudi v aktivacijo rjavega maščevja, vendar je na tem področ- ju potrebnih še več raziskav (29). Hormoni in ostali krožeči dejavniki Možnost za zdravljenje debelosti prek vplivanja na aktivnost rjavega maščevja 235Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 235 predstavlja uporaba ščitničnih hormonov, saj jih povezujejo z vplivom simpatičnega živčevja na rjavo maščevje in rjavenjem (31). Vnašanje angiotenzinske konvertaze 2 je pri miših spodbudilo rjavenje in izgubo tele- sne teže ter izboljšalo presnovo glukoze, rja- venje pa prav tako spodbudita obščitnični hormon in z obščitničnim hormonom pove- zan peptid (26, 32). Na funkcijo rjavega maščevja vplivajo tudi spolni hormoni. Ženske imajo na splo- šno bolj aktivno rjavo maščevje – več razi- skav namreč povezuje nivoje estrogena oz. estradiola z aktivnostjo tega tkiva (33, 34). S spolnimi hormoni, predvsem estrogenom, povezujejo povečanje količine rjavega maš- čevja v puberteti (8). Zdravljenje podgan z estradiolom poveča njegovo aktivnost prek zaviranja hipotalamične AMPK (35). Nasprotno so ob vnosu progesterona opa- zili zmanjšanje aktivnosti rjavega maščev- ja, kar so povezali z večjimi zarodki pri miših (36). Negativen vpliv na aktivnost tega tkiva in rjavenje ima tudi folikle stimulirajoči hor- mon (FSH). Ob zaviranju FSH s protitelesi pri miših so opazili rjavenje in zmanjšanje količine belega ter aktivacijo rjavega maš- čevja (37). Podobne učinke ima tudi foli- statin oz. FSH zavirajoča beljakovina, ki se izraža predvsem v rjavem maščevju in ske- letnih mišicah (38). Rjavo maščevje izloča več endokrinih dejavnikov. Najpogosteje raziskan je FGF21, ki se pri miših izraža ob izpostavitvi mrazu in β3-adrenergičnem draženju. Ob sistem- skem vnosu zniža koncentracijo krvne glu- koze in trigliceridov ter poveča občutljivost na inzulin in količino rjavih maščobnih celic (39). Uspešno je bilo tudi klinično preizku- šanje zdravljenja debelosti in njenih pres- novnih zapletov z analogom FGF21 pri ljudeh (40). Adiponektin spodbudi rjavenje v podkožnem belem maščevju ob dolgo- trajni izpostavitvi mrazu prek aktivacije makrofagov, ki izločajo protivnetne citoki- ne (6). Leptin poveča aktivnost simpatičnega živčevja na rjavo maščevje; pri miših so po vnosu kapsul z maščobnimi celicami, ki so pomembno izražale leptin, opazili poveča- no količino tega tkiva, izboljšano uravna- vanje in preprečevanje hiperglikemije ter znižane nivoje rezistina (41, 42). Z rjavim maščevjem je povezan tudi oreksigeni hor- mon grelin; ob aktivaciji rjavega maščevja z izpostavitvijo mrazu je prišlo do znižanja koncentracije grelina (43). Debelost bi lahko zdravili tudi prek zaviranja tvorbe endokanabinoidov, ki sicer zavirajo vpliv noradrenergičnih signalov na maščevje. Termogenost rjavega maščev- ja spodbujata eritropoetin in natriuretični peptid, s povečano presnovo glukoze in lipi- dov je povezan kardiotrofin 1, z aktivnost- jo rjavega maščevja pa so bili povezani še vodikov sulfid (H2S), piruvat in abscizinska kislina (11, 26, 44, 45). Prehrana Z uravnavanjem sestave prehrane lahko vplivamo na delež rjavega maščevja. Vpliv deleža beljakovin v prehrani kaže naspro- tujoče si rezultate v različnih raziskavah (46–49). Kratkotrajna visokomaščobna pre- hrana je pri miših povečala aktivnost enci- mov rjavega maščevja, ob dolgotrajni pa se je njihova aktivnost vrnila na normalno, prišlo je do beljenja (50). Dodatek vlaknin k visokomaščobni prehrani pri miših spod- budi lipolizo in rjavenje (51). Več predkli- ničnih raziskav kaže na pozitivne učinke višjih koncentracij ketonov v krvi na rja- venje, količino in aktivnost rjavega maščevja. Ketogeno delujejo prehrana z visoko vseb- nostjo maščob in nizko vsebnostjo ogljiko- vih hidratov, umetno pridelan ketonski ester, srednjeverižni trigliceridi in azelainska kisli- na. Poleg ketonov so podoben učinek poka- zale še nekatere druge kratke molekule, ki povečajo količino presnovkov Krebsovega cikla, kot so butirat, acetat in sukcinat. Aktivnost rjavega maščevja naj bi prav tako povečali saharoza, žolčne kisline, konjugirana linolna kislina, olivno olje, ribje olje in poli- nenasičene maščobne kisline (11). 236 Katja Marinčič, Primož Kotnik vloga rjavega maščevja pri debelosti in z debelostjo povezanih … mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 236 Protivnetno delovanje ω-3 polinenasi- čenih maščobnih kislin je povezano z delo- vanjem na receptorje sklopljene z G-belja- kovinami (angl. G-protein coupled receptor, GPR), predvsem z delovanjem na GPR120, ki deluje na mitohondrije v rjavem maš- čevju. Podobno na miši deluje agonist GPR120, TUG-891 (sistematično poime- novanje kot ga priporoča Mednarodno zdru- ženje za čisto in uporabno kemijo: 4-[(4-fluo- ro-4’-metil[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi]-benzen propanojska kislina). Mehanizem delovanja GPR120 vključuje tudi izločanje FGF21 (6). Farmakološka uporaba henodeoksiholne kisline je pri miših spodbudila hujšanje, pri ljudeh pa povečala aktivnost rjavega maš- čevja in porabo energije (26). V kliničnih raziskavah je ob vnosu kap- sinoidov (nepekoči analogi kapsaicina) in gvinejskega popra (lat. Aframomum mele- gueta) prišlo do spodbujanja termogeneze prek aktivacije simpatičnega živčevja (52, 53). Več raziskav je s povečano termogenezo pri ljudeh povezalo tudi katehine iz zele- nega čaja in pri miših flavonoide, ki jih naj- demo v grozdju, in imajo protivnetni uči- nek. Povečano aktivnost rjavega maščevja so v predkliničnih raziskavah opazili pri uživanju ketonov iz malin, pozitivno pa s protivnetnim delovanjem učinkujejo še kvercerin, ki se nahaja v čebulnih olupkih, fenolne spojine, p-kumarna kislina in kur- kumin (6, 11). Raziskovali so tudi vpliv zgodnje post- natalne administracije resveratrola in niko- tinamid ribozida pri miših, ki je usmerila razvoj belega maščevja v bež in kaže na potencialni varovalni mehanizem pred raz- vojem debelosti (54). Farmakološke učinkovine Znanih je že nekaj farmakoloških učinko- vin, ki aktivirajo rjavo maščevje in rjavenje: β3-adrenergični agonisti, protivnetni ago- nisti proliferacije peroksisomov (angl. pero- xisome proliferator-activated receptors, PPAR) γ, npr. tiazolidindioni, agonisti PPAR-α, zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (angl. pho- sphodiesterase type 5, PDE5), koaktivator protivnetnih agonistov proliferacije peroksisomov γ 1α (angl.peroxisome proli- ferator-activated receptors coactivator γ 1α, PGC-1α) in aktivatorji AMPK (11, 26). Selek- tivni agonist β3-adrenergičnih receptorjev mirabegron je pri ljudeh spodbudil aktiv- nost rjavega maščevja in porabo energije brez večjih srčno-žilnih stranskih učinkov. Podobno kot tiazolidindioni je tudi imati- nib pri miših izboljšal občutljivost na inzu- lin in povečal porabo energije prek rjavenja (26). Morebitno zdravilo za debelost pred- stavlja zdravilo citarabin, ki zavira imun- ski odziv, pri pacientih, zdravljenih z njim, pa so opazili tudi povečanje aktivnosti rjavega maščevja zaradi aktivacije AMPK-poti (6). vnetje Kot je bilo že omenjeno, je za razvoj odpor- nosti na inzulin pri debelosti zelo pomem- bno sistemsko vnetje, ki spremlja debelost in vpliva na rjavo maščobno tkivo. Zdrav- ljenje in preprečevanje odpornosti na inzu- lin ter sladkorne bolezni zato vključujeta tudi zaviranje vnetja. V splošnem velja, da ima pri presnovno nezdravi debelosti že manjša izguba telesne teže velike učinke na srčno-žilno zdravje in zdravje presnove. Izguba maščobnega tkiva zaradi prehran- skih sprememb, telesne vadbe, liposukcije (predvsem ob odstranitvi visceralnega maš- čevja) ali bariatrične operacije zmanjša sistemsko vnetje, predvsem zaradi izgube belega maščevja (1). Črevesna mikrobiota Neravnovesje črevesne mikrobiote vodi v sistemsko vnetje, spremenjeno presnovo žolčnih kislin in posledično holesterola ter spremenjeno tvorbo presnovkov bakte- rijske presnove z manjšim izločanjem kra- tkoverižnih maščobnih kislin (acetat, propionat, butirat) – vse to je povezano tudi z aktivnostjo rjavega maščevja. Na ravno- vesje črevesne mikrobiote pozitivno vplivajo 237Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 237 probiotiki, prebiotiki in sinbiotiki (1). Z vpli- vanjem na črevesno mikrobioto bi morda lahko vplivali tudi na presnovne zaplete debelosti. Ob prekinitvenem postu (angl. intermittent fasting) pri miših pride do spre- memb v mikrobioti, rjavenja, izboljšanja odpornosti na inzulin in debelosti (55). ZaKLJUČEK Maščobno tkivo ima pomembno vlogo pri razvoju debelosti in njenih zapletov; belo maščevje ima na zdravje presnove negati- ven vpliv, rjavo pa pozitivnega. Maščobno tkivo ima zmožnost, da prehaja iz belega v rjavo ali obratno, kar spremeni njegov vpliv na zdravje presnove. Možnost za zdravljenje debelosti tako predstavljata povečanje aktivnosti rjavega maščevja in spodbujanje rjavenja. Z razumevanjem delo- vanja rjavega maščevja in poti, ki ga akti- virajo, lahko razvijamo farmakološke učin- kovine, ki bi te poti spodbujale (adrenergi- čni agonisti, učinkovine, ki vplivajo na vnetje in AMPK-pot). Dobro raziskan je uči- nek mraza, vendar je terapevtska uporaba izpostavljanja mrazu omejena. V uravna- vanje rjavega maščevja je vpletenih veliko hormonov in drugih krožečih dejavnikov (spolni in ščitnični hormoni, adipokini), znan je vpliv različnih prehranskih sesta- vin in načinov prehrane (polinenasičene maščobne kisline, ketoni, razne protivnet- ne učinkovine). Aktivnost rjavega maščev- ja in rjavenje lahko spodbudimo z zavira- njem vnetja, ki poteka v maščevju ob debelosti in s katerim je povezana tudi čre- vesna mikrobiota, ter z uravnavanjem vne- tnih mediatorjev in genov. Uspešna je bila tudi presaditev rjavega maščevja na miših. 238 Katja Marinčič, Primož Kotnik vloga rjavega maščevja pri debelosti in z debelostjo povezanih … mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 238 LITERaTURa 1. Chait A, den Hartigh LJ. Adipose tissue distribution, inflammation and its metabolic consequences, including diabetes and cardiovascular disease. Front Cardiovasc Med. 2020; 7: 22. 2. Kwok KHM, Lam KSL, Xu A. Heterogeneity of white adipose tissue: Molecular basis and clinical implications. Exp Mol Med. 2016; 48 (3): e215. 3. Schulz TJ, Tseng YH. Brown adipose tissue: Development, metabolism and beyond. Biochem J. 2013; 453 (2): 167–78. 4. Carpentier AC, Blondin DP, Virtanen KA, et al. Brown adipose tissue energy metabolism in humans. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 447. 5. Villarroya F, Cereijo R, Gavaldà-Navarro A, et al. Inflammation of brown/beige adipose tissues in obesity and metabolic disease. J Intern Med. 2018; 284 (5): 492–504. 6. Omran F, Christian M. Inflammatory signaling and brown fat activity. Front Endocrinol. 2020; 11: 156. 7. Gilsanz V, Chung SA, Jackson H, et al. Functional brown adipose tissue is related to muscle volume in children and adolescents. J Pediatr. 2011; 158 (5): 722–6. 8. Rogers NH. Brown adipose tissue during puberty and with aging. Ann Med. 2015; 47 (2): 142–9. 9. Wu M, Junker D, Branca RT, et al. Magnetic resonance imaging techniques for brown adipose tissue detection. Front Endocrinol. 2020; 11: 421. 10. Schoettl T, Fischer IP, Ussar S. Heterogeneity of adipose tissue in development and metabolic function. J Exp Biol. 2018; 221 (Suppl 1): jeb162958. 11. Srivastava S, Veech, RL. Brown and brite: The fat soldiers in the anti-obesity fight. Front Physiol. 2019; 10: 38. 12. Embryonic adipose origin [internet]. Walnut (CA): LifeMap Sciences, Inc. 2021 [citirano 2021 Apr 9]. Dosegljivo na: https://discovery.lifemapsc.com/library/images/embryonic-adipose-origin 13. Kotnik P. Debelost in zapleti debelosti pri otrocih in mladostnikih. Slov Pediatr. 2017; 24 (2): 60–7. 14. Jensterle Sever M, Janež A. Visceralna debelost: prijemališče zdravljenja metaboličnega sindroma. Farm Vestn. 2016; 67: 61–212. 15. Entringer S, Rasmussen J, Cooper DM, et al. Association between supraclavicular brown adipose tissue com- position at birth and adiposity gain from birth to 6 months of age. Pediatr Res. 2017; 82 (6): 1017–21. 16. Kotnik P, Fischer Posovszky P, Wabitsch M. Endocrine and metabolic effects of adipose tissue in children and adolescents. Zdr Varst. 2015; 54 (2): 131–8. 17. Rui L. Brown and beige adipose tissues in health and disease. Compr Physiol. 2017; 7 (4): 1281–306. 18. Kotnik P, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. RBP4: A controversial adipokine. Eur J Endocrinol. 2011; 165 (5): 703–11. 19. White JD, Dewal RS, Stanford KI. The beneficial effects of brown adipose tissue transplantation. Mol Aspects Med. 2019; 68: 74–81. 20. Wang CH, Lundh M, Fu A, et al. CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice. Sci Transl Med. 2020; 12 (558): eaaz8664. 21. Van Marken Lichtenbelt WD, Schrauwen P. Implications of nonshivering thermogenesis for energy balance regulation in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011; 301 (2): R285–96. 22. Ost M, Keipert S, Klaus S. Targeted mitochondrial uncoupling beyond UCP1 – the fine line between death and metabolic health. Biochimie. 2017; 134: 77–85. 23. Kohlie R, Perwitz N, Resch J, et al. Dopamine directly increases mitochondrial mass and thermogenesis in brown adipocytes. J Mol Endocrinol. 2017; 58 (2): 57–66. 24. Riis-Vestergaard MJ, Richelsen B, Bruun JM, et al. Beta-1 and not beta-3 adrenergic receptors may be the primary regulator of human brown adipocyte metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (4): dgz298. 25. López M. EJE PRIZE 2017: Hypothalamic AMPK: A golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017; 176 (5): R235–46. 26. Herz CT, Kiefer FW. Adipose tissue browning in mice and humans. J Endocrinol. 2019; 241 (3): R97–109. 27. Blondin DP, Labbé SM, Tingelstad HC, et al. Increased brown adipose tissue oxidative capacity in cold-acclimated humans. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (3): E438–46. 28. Hanssen MJW, van der Lans AAJJ, Brans B, et al. Short-term cold acclimation recruits brown adipose tissue in obese humans. Diabetes. 2016; 65 (5): 1179–89. 29. Dewal RS, Stanford KI. Effects of exercise on brown and beige adipocytes. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019; 1864 (1): 71–8. 30. Lehnig AC, Stanford KI. Exercise-induced adaptations to white and brown adipose tissue. J Exp Biol. 2018; 221 (Suppl 1): jeb161570. 239Med Razgl. 2022; 61 (2): mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 239 31. Martínez-Sánchez N, Moreno-Navarrete JM, Contreras C, et al. Thyroid hormones induce browning of white fat. J Endocrinol. 2016; 232 (2): 351–62. 32. Kawabe Y, Mori J, Morimoto H, et al. ACE2 exerts anti-obesity effect via stimulating brown adipose tissue and induction of browning in white adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019; 317 (6): E1140–9. 33. Frank AP, Palmer BF, Clegg DJ. Do estrogens enhance activation of brown and beiging of adipose tissues? Physiol Behav. 2018; 187: 24–31. 34. González-García I, Tena-Sempere M, López M. Estradiol regulation of brown adipose tissue thermogenesis. Adv Exp Med Biol. 2017; 1043: 315–35. 35. Martínez de Morentin PB, González-García I, Martins L, et al. Estradiol regulates brown adipose tissue ther- mogenesis via hypothalamic AMPK. Cell Metab. 2014; 20 (1): 41–53. 36. McIlvride S, Mushtaq A, Papacleovoulou G, et al. A progesterone-brown fat axis is involved in regulating fetal growth. Sci Rep. 2017; 7 (1): 10671. 37. Liu P, Ji Y, Yuen T, et al. Blocking FSH induces thermogenic adipose tissue and reduces body fat. Nature. 2017; 546 (7656): 107–12. 38. Singh R, Braga M, Reddy ST, et al. Follistatin targets distinct pathways to promote brown adipocyte cha- racteristics in brown and white adipose tissues. Endocrinology. 2017; 158 (5): 1217–30. 39. Chartoumpekis DV, Habeos IG, Ziros PG, et al. Brown adipose tissue responds to cold and adrenergic stim- ulation by induction of FGF21. Mol Med. 2011; 17 (7–8): 736–40. 40. Gaich G, Chien JY, Fu H, et al. The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with type 2 diabetes. Cell Metab. 2013; 18 (3): 333–40. 41. Wang P, Loh KH, Wu M, et al. A leptin-BDNF pathway regulating sympathetic innervation of adipose tissue. Nature. 2020; 583 (7818): 839–44. 42. DiSilvestro DJ, Melgar-Bermudez E, Yasmeen R, et al. Leptin production by encapsulated adipocytes increases brown fat, decreases resistin, and improves glucose intolerance in obese mice. PLoS One. 2016; 11 (4): e0153198. 43. Chondronikola M, Porter C, Malagaris I, et al. Brown adipose tissue is associated with systemic concentra- tions of peptides secreted from the gastrointestinal system and involved in appetite regulation. Eur J Endocrinol. 2017; 177 (1): 33–40. 44. Oliver P, Lombardi A, De Matteis R. Editorial: Insights into brown adipose tissue functions and browning phenomenon. Front Physiol. 2020; 11: 219. 45. Kodo K, Sugimoto S, Nakajima H, et al. Erythropoietin (EPO) ameliorates obesity and glucose homeostasis by promoting thermogenesis and endocrine function of classical brown adipose tissue (BAT) in diet-induced obese mice. PLoS One. 2017; 12 (3): e0173661. 46. De Macêdo SM, de Farias Lelis D, Mendes KL, et al. Effects of dietary macronutrient composition on FNDC5 and irisin in mice skeletal muscle. Metab Syndr Relat Disord. 2017; 15 (4): 161–9. 47. Pérez-Martí A, Garcia-Guasch M, Tresserra-Rimbau A, et al. A low-protein diet induces body weight loss and browning of subcutaneous white adipose tissue through enhanced expression of hepatic fibroblast growth factor 21 (FGF21). Mol Nutr Food Res. 2017; 61 (8). 48. De França SA, dos Santos MP, Przygodda F, et al. A low-protein, high-carbohydrate diet stimulates ther- mogenesis in the brown adipose tissue of rats via ATF-2. Lipids. 2016; 51 (3): 303–10. 49. Pereira MP, Ferreira LAA, da Silva FHS, et al. A low-protein, high-carbohydrate diet increases browning in perirenal adipose tissue but not in inguinal adipose tissue. Nutrition. 2017; 42: 37–45. 50. Ohtomo T, Ino K, Miyashita R, et al. Chronic high-fat feeding impairs adaptive induction of mitochondrial fatty acid combustion-associated proteins in brown adipose tissue of mice. Biochem Biophys Rep. 2017; 10: 32–8. 51. Han SF, Jiao J, Zhang W, et al. Lipolysis and thermogenesis in adipose tissues as new potential mechanisms for metabolic benefits of dietary fiber. Nutrition. 2017; 33: 118–24. 52. Yoneshiro T, Aita S, Kawai Y, et al. Nonpungent capsaicin analogs (capsinoids) increase energy expenditure through the activation of brown adipose tissue in humans. Am J Clin Nutr. 2012; 95 (4): 845–50. 53. Sugita J, Yoneshiro T, Hatano T, et al. Grains of paradise (Aframomum melegueta) extract activates brown adipose tissue and increases whole-body energy expenditure in men. Br J Nutr. 2013; 110 (4): 733–8. 54. Asnani-Kishnani M, Rodríguez AM, Serrano A, et al. Neonatal resveratrol and nicotinamide riboside supple- mentations sex-dependently affect beige transcriptional programming of preadipocytes in mouse adipose tissue. Front Physiol. 2019; 10: 83. 55. Li G, Xie C, Lu S, et al. Intermittent fasting promotes white adipose browning and decreases obesity by shaping the gut microbiota. Cell Metab. 2017; 26 (4): 672–85.e4. Prispelo 22. 10. 2021 240 Katja Marinčič, Primož Kotnik vloga rjavega maščevja pri debelosti in z debelostjo povezanih … mr22_2_Mr10_2.qxd 22.6.2022 9:57 Page 240