ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
28. SEPTEMBER 2017
Sekcija za 
internistič no 
onkologijo
IMUNOTERAPIJA V 
ONKOLOGIJI
KATEDRA ZA ONKOLOGIJO

Strokovni odbor: 
izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.  
dr. Martina Reberšek, dr.med. 
doc. dr. Cetka Kuhar Grašič , dr.med 
dr. Erika Matos, dr.med. 
dr. Breda Škrbinc, dr.med. 
prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. 
 
Organizacijski odbor: 
izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 
dr. Martina Reberšek, dr.med. 
doc. dr. Cetka Kuhar Grašič , dr.med 
dr. Erika Matos, dr.med. 
Marko Boc, dr.med. 
ga. Lidija Kristan 
 
 
Urednika zbornika: 
Marko Boc, dr.med. 
dr. Martina Reberšek, dr.med. 
izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.  
 
 
Organizator in izdajatelj (založnik): 
Onkološki inštitut Ljubljana 
Sekcija za internistič no onkologijo 
Katedra za onkologijo 
 
 
Ljubljana, september 2017 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
2(107)

VSEBINA:  
Program sreč anja .....................................................................................................................................4 
 
C. Grašič Kuhar: 
Uvodno pregledno predavanje................................................................................................................ 5 
 
M. Reberšek: 
Interferoni: uporaba, delovanje, neželeni uč inki.......................... ........................................................24 
 
J. Knez Arbeiter, M. Reberšek: 
Predstavitev bolnika z malignim melanomom na zdravljenju z interferonom .....................................41 
 
M. Boc: 
AntiCTLA-4 protitelesa: uporaba, delovanje, neželeni uč inki............................................................ .46 
 
M. Ignjatović , J. Ocvirk: 
Predstavitev bolnika z metastatskim malignim melanomom  na zdravljenju z antiCTLA-4…….. .…55 
 
J. Ocvirk: 
AntiPD-1 protitelesa: uporaba, delovanje, neželeni uč inki…………………………………………...62 
 
M. Mencinger: 
Predstavitev bolnika z malignomom GUT na zdravljenju z antiPD-1...……………………………...76 
 
B.Škrbinc:  
AntiPDL-1 protitelesa: uporaba, delovanje, neželeni uč inki……………………………………........ 89 
 
M. Unk: 
Predstavitev bolnika z metastatskim rakom pljuč na zdravljenju z antiPD-1………………………... 95 
 
 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
3(107)

 
 
 
 
PROGRAM SREČ ANJA: Č ETRTEK, 28.09.2017 
 
 
............................................................................................................................................... 
07.30-09.00 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV 
............................................................................................................................................... 
Moderator: dr. Erika Matos, dr.med.,  
09.00-09.30 Grašič Kuhar C.: Uvodno pregledno predavanje 
09.30-09.50 Reberšek M.: Interferoni: uporaba, delovanje, neželjeni uč inki 
09.50-10.05 Knez Arbeiter J., Reberšek M.: Predstavitev bolnika z malignim 
melanomom na zdravljenju z interferonom 
10.05-10.25 Boc M.: antiCTLA-4 protitelesa: uporaba, delovanje, neželjeni uč inki 
10.25-10.40 Ignjatović M., Ocvirk J.: Predstavitev bolnika z malignim melanomom na 
zdravljenju z antiCTLA-4 protitelesi 
............................................................................................................................................... 
10.40-11.20 ODMOR 
............................................................................................................................................... 
11.20-11.50 SATELITNO PREDAVANJE 1 
............................................................................................................................................... 
Moderator: dr. Simona Borštnar, dr.med., doc.dr. Boštjan Šeruga, dr.med.,  
 dr. Erika Matos, dr.med., dr. Rotar-Pavlič , dr.med. 
11.50-12.10 Ocvirk J.: antiPD-1 protitelesa: uporaba, delovanje, neželeni uč inki 
12.10-12.25 Mencinger M.:  Predstavitev bolnika z malignomom GUT na zdravljenju z 
antiPD-L1 prostitelesi 
12.25-12.55 Škrbinc B.:  antiPD-L1 protitelesa: uporaba, delovanje, neželeni uč inki  
12.55-13.10 Unk M.: Predstavitev bolnika z rakom pljuč na zdravljenju z antiPD-1 
protitelesi 
............................................................................................................................................... 
13.10-14.10 SATELITNO PREDAVANJE 2 
............................................................................................................................................... 
14.10-14.25 ZAKLJUČ KI SREČ ANJA 
............................................................................................................................................... 
 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
4(107)

Imunoterapija -
pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana http://zniup3zx6m0ydqfpv9y6sgtf.wpengine.netdna-cdn .com/wp-content/uploads/2016/03/Evo_immune_hero-her o.jpg Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 1
Zasnova predavanja • Temeljne značilnosti raka – ena od teh je tudi 
izogibanje imunskemu sistemu • Zgodovina imunoterapije • Imunski cikel pri raku • Vloga koinhibitornih in kostimulativnih dejavnikov • Implementacija imunoterapije pri nekaterih 
solidnih rakih in limfomih • Prva odobritev imunoterapije ne glede na tip raka • Neželeni učinki imunoterapije in obvladovanje le-
teh Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 2
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
5(107)

Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer, Ce ll 2000
6 temeljnih značilnosti raka Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 3
Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Izogibanje  uničenju z 
imunskimi celicami Deregulacija 
celične energije Genomska 
nestabilnost in 
mutacije 
Vnetje, ki 
pospešuje rast 
tumorja Selektivni 
antiinflamatorni 
agensi Anti CTL-A4, 
anti PD-1
Inhibitorji aerobne 
glikolize 
PARP inhibitorji 4 nove karakteristike raka Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Ne xt Generation. Cell 2011 Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 4
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
6(107)

1893
1899
1915
1953
1957
1943
1971
1992
1988
1986
1996
2017
2010
2014
2011
Dr. William B. Coley izumi Coleyev toksin Parke-Davis & Company proizvaja Coleyev toksin Memorial Hospital (sedaj MSK) prepove Coleyev 
toksin, preferira RADIOTERAPIJO Pričetek uporabe KEMOTERAPIJE pri zdravljenju raka Helen Coley Nauts (hči dr. Coleya) objavi  očetove izsledke 
in ustanovi Cancer Research Institute v New Yorku Dr. E. Donnall uspešno zdravi bolnika z levkemijo z 
alogeno transplantacijo Predsednik Nixon objavi vojno proti raku FDA odobri rekombinantni IFN- α α α αza lasastocelično levkemijo Dr. Rosenberg poroča o ozdravitvi melanoma z aktivi ranimi 
imunskimi celicami in citokini FDA odobri rekomb. humani IL-2 za rak ledvic FDA odobri prvo monoklon. protitelo za B-celične li mfome FDA odobri vakcino za rak prostate (na bazi dendrit ičnih celic)
FDA odobri prvo anti-CTLA-4  zdravilo (blokator imu nskih stikal) 
za metastaski maligni melanom FDA odobri prvo anti-PD-1  zdravilo (blokator imuns kih stikal) za 
maligni  melanom FDA odobri anti PD-1 zdravilo za Msi-high tumorje, ne glede na 
lokacijo raka Mejniki v razvoju 
imunoterapije Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 5
http://ami.org/meetings/2017/wp-content/uploads/201 7/07/K_3-1024x768.jpg Protitumorskiimunski cikel Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 6
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
7(107)

Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana http://players.brightcove.net/2696240571001/default _default/index.html?videoId=
4805669863001
This is an Open Access article distributed in accor dance with the Creative Commons Attribution Non 
Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits ot hers to distribute, remix, adapt, build upon this 
work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original 
work is properly cited and the use is non-commercia l. 
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 7
Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Anti PD-1 
anti PD-L1
Anti CTLA-4   
IL-2
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 8
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
8(107)

Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 9
IMUNSKI CIKEL- STIMULATORNI  in  INHIBITORNI FAKTORJ I
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 10
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
9(107)

http://media.springernature.com/full/springer-stati c/image/art%3A10.1186%2Fs12929-017-0329-
9/MediaObjects/12929_2017_329_Fig1_HTML.gif Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 11
Tumor
Bezgavka
Krvna žila
Sprošč anje tumorskih antigenov
Kemoterapija
Radioterapija
Tarč na terapija
Predstavitev tumorskih 
antigenov
Vakcine
IFN-alfa
GM-CSF
Anti CD-40
TLR agonisti
Aktivacija celic T
Anti-CTLA4
Anti-CD137
Anti-OX40
Anti-CD127
IL-2
IL-12
Celice T infiltrirajo tumor
Anti-VEGF
Prepoznavanje rakavih 
celic s strani celic T
CAR
Ubijanje tumorskih celic
Anti-PD-L1
Anti-PD-1
IDO inhibitorji
Potovanje aktiviranih 
celic T v tumor
Terapije, ki lahko vplivajo na protitumorski imunski cikel
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 12
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
10(107)

Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 13
• Pričeti ali ponovno vzpodbuditi samovzdrževalni 
imunski cikel pri raku • Pospešiti ali ojačiti imunski cikel, vendar ne toliko, da bi 
vzpodbudil avtoimunske odgovore • Pospešitev celotnega cikla imunosti povzroča strans ke 
učinke na normalna tkiva • Najbolj učinkovito bi bilo selektivno vplivati na 
najšibkejši člen pri določenem bolniku • Najšibkejši člen je trenutno imunosupresijav 
tumorskem mikrookolju CILJ IMUNOTERAPIJE pri zdravljenju 
raka Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 14
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
11(107)

Dendritične celice • Zbolel je za rakom 
prostate, živel je 4,5 let • Prejel je vso 
konvencionalno th. in 8-
9 odmerkov vakcin z 
lastnimi dendritičnimi 
celicami • 2011: Nobelova 
nagrada iz imunologije Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 15
http://www.frontiersin.org/files/Articles/12154/fon c-01-00022-
r2/image_m/fonc-01-00022-g002.jpg Vakcine z dendritičnimi celicami Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 16
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
12(107)

http://www.genengnews.com/media/images/genhighlight /PMC4238865_pgpm7357Fig11811471698.png Princip delovanja anti-CTLA-4 
protiteles Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 17
Ipililumab pri malignem melanomu Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 18
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
13(107)

IMUNOTERAPIJA proti PD-1
http://www.freetobreathe.org/images/uploads/im munotherapy-figure1.png Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 19
https://nihdirectorsblog.files.wordpress.com/2015/0 6/pd-1-pathway.jpg Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 20
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
14(107)

Principdelovanjaanti-PD-, antiPD-L1 protiteles Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 21
http://www.genengnews.com/media/images/genhighlight /PMC4238865_pgpm7357Fig11811471698.png http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S030573 7215001966-gr1.jpg Programmed cell death protein 1, also known as PD-1 and CD279 (cluster of differentiation 279), is a c ell surface receptor that 
plays an important role in down-regulating the immune system and promoting sel f tolerance by suppressing T cell 
inflammatory activity. PD-1 is an immune checkpoint and guards against autoimmunity through a dual mec hanism of 
promoting apoptosis (programmed cell death) in anti gen specific T-cells in lymph nodes while simultane ously reducing 
apoptosis in regulatory T cells (anti-inflammatory, suppressive T cells).[5][6] So PD-1 inhibits the immune system . This prevents autoimmune diseases, but it can als o prevent the immune system from 
killing cancer cells.
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 22
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
15(107)

http://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/ mms/journals/content/nej m/2015/nejm_2015.373.issue-
2/nejmoa1504627/20161115/images/medium/nejmoa150462 7_f1.gif https://image.slidesharecdn.com/ascorev6132015a-sha re-150713203745-lva1-
app6891/95/asco-2015-melanoma-immunotherapy-30-638. jpg?cb=1436820441
http://blogs.nejm.org/now/wp-content/uploads/sites/ 6/2016/10/nivolumab.jpg Nivolumab (anti PD-1) pri 
malignem melanomu, raku glave in vratu ter raku plj uč Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 23
https://pbs.twimg.com/media/DJbom06UEAAQejo.jpg Napredovali maligni melanom Kombinirano zdravljenje, ESMO 2017
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 24
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
16(107)

https://i2.wp.com/www.sciwri.club/wp-
content/uploads/2017/04/C9sPrnTXUAAtTP5.jpg?fit=120 0%2C665
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 25
https://endpts.com/wp-content/uploads/2017/07/cartm anfda-1024x636.png Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 26
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
17(107)

• Za ponovitev/refraktarno B-ALL (3.-25. let)
• Akutna toksičnost: sidrom sproščanja citokinov, odp oved ledvic, 
nevrotoksičnost, koagulopatije, možganski edem. Bol niki potrebujejo 
intenzivno nego, pogosto umetno ventilaciji in hemo dializo. 
• Tveganje za varnost (pozne posledice): Zaradi inkor poracije lentivirusa (ali 
retrovirusa pri drugih CAR T celicah) v genom, obst aja tveganje, da bo 
vstavljen virus pridobil sposobnost replikacije, da bo povzročil insercijsko mutagenost (sekundarni raki) in genotoksičnost (pren os genskih okvar na 
potomce). 
• Spremljanje v raziskavi je kratkotrajno (mFU<1 leto )
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 27
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 28
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
18(107)

ORR 52/63 (82,5%)
CR 40/63; 29 of them were still in remission, 
mFU< 1 year tisagenlecleucel Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 29
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 30
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
19(107)

Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana https://image.slidesharecdn.com/ue0obckrkctdjkznxe9 d-signature-
00f4c4d096b7bd6e1bb05b55f88850f9ce0ca6124b2323f2bd0 0ddd507b81dc 2-poli-150905153635-lva1-app6891/95/immunotherapy-f or-colorectal-
cancer-17-638.jpg?cb=1441468045
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 31
Prva odobritev imunoterapije ne glede na tip raka Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 32
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
20(107)

Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana http://www.carislifesciences.com/wp-
content/uploads/2017/06/MSI_Chart.png Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 33
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 34
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
21(107)

Imunoterapija pregled področja Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Neželeni učinki 
blokatorjev imunskih 
stikal Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 35
Čas do nastopa 
toksičnosti Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 36
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
22(107)

Primer: Obravnava kožne toksičnosti Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 37
Zaključek • Pomen imunskega sistema pri poteku rakave 
bolezni se je nakazoval že dolgo (spontane 
remisije…)
• Protitumorski imunski cikel - osnova za 
razumevanje delovanja 
• Neželeni učinki • Nevarnosti pri vnosu virusnega vektorja (CAR-
T celice)
Simpozij imunologija, OIL, 28. 9. 2017 38
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
23(107)

INTERFERONI  V SISTEMSKEM 
ONKOLOŠKEM ZDRAVLJENJU 28.9.2017
Asist.dr.Martina Reberšek, dr.med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Definicija interferonov • Interferoni so majhni proteinski in glikoproteinski citokini, ki jih izločajo limfociti T, 
fibroblasti in druge gostiteljeve celice kot odgovo r na virusno okužbo, okužbe z 
bakterijami in paraziti, ter drugimi stimulusi kot so npr. tumorske celice 
• Zavirajo virusno proliferacijo, spodbujajo fagocitn o aktivnost makrofagov, aktivirajo 
naravne celice ubijalke, povečajo citotoksičnot lim focitov T 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
24(107)

Funkcija interferonov • Dve glavni skupini:
- delujejo protivirusno - modulirajo delovanje imunskega sistema - V humani medicini jih predpisujemo za zdravljenje virusnih okužb 
(hepatitis B in C), multiple skleroze in raka - V onkologiji: zdravljenje levkemij, limfomov, Kapo si sarkoma in 
malignega melanoma Vloga delovanja interferonov Chen DS, Mellman  I. Oncology Meets Immunology:TheC ancer-Immunity Cycle. Immunity 39, July 25, 2013 ª2 013 Elsevier Inc Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
25(107)

Farmacevtske oblike interferonov -interferon α2a in α2b 
-humani levkocitni interferon α 
-interferon β1a in β1b 
-pegilirane oblike interferonov TERAPEVTSKE INDIKACIJE V ONKOLOGIJI • Limfomi, levkemije (nodularni limfom, dlakastocelič na levkemija, 
T- celični limfom kože)
• Kaposi sarkom • Metastatski ledvični karcinom • Melanom (adjuvantno zdravljenje)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
26(107)

Metastatski ledvični karcinom IFN 9 MIU 3x/teden s.c..
Dlakasto-celična levkemija Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
27(107)

ADJUVANTNO SISTEMSKO 
ZDRAVLJENJEMELANOMA  IFN- α2b v visokih odmerkih se je v kliničnih raziskavah edini 
izkazal za učinkovitega v adjuvantnem zdravljenju b olnikov z 
melanomom z visokih tveganjem za ponovitev bolezni (stadij 
II, III)
 Podaljša celokupno preživetje in čas do ponovitve b olezni Klinične raziskave- visokodozni IFN Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
28(107)

4 tedni 4 tedni
KLINIČNA RAZISKAVA E1684: 
Kirurški poseg 
>4 mm ali + bezg.
sledila randomizacija
(n = 287)
Kirurški poseg 
>4 mm ali + bezg.
sledila randomizacija
(n = 287)
Opazovanje Opazovanje
Vzdrževalno zdravljenje Vzdrževalno zdravljenje 
Uvedba Uvedba
52 tednov 52 tednov
48 tednov 48 tednov
Skupina A Skupina A
Skupina B Skupina B
IFN-α α α α2b IFN-α α α α2b
Uvedba:  20 MIU/m
2 
i.v. 5x tedensko x 4 tedni
Vzdrževalno zdravljenje:  10 MIU/m
2 
s.c. 3x tedensko x 48 tednov
Uvedba:  20 MIU/m
2 
i.v. 5x tedensko x 4 tedni
Vzdrževalno zdravljenje:  10 MIU/m
2 
s.c. 3x tedensko x 48 tednov
J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
E1684: 
PREŽIVETJE BREZ PONOVITVE BOLEZNI 
E1684: 
PREŽIVETJE BREZ PONOVITVE BOLEZNI 
leta leta
1.0 1.0
0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8
0.9 0.9
0.8 0.8
0.7 0.7
0.6 0.6
0.5 0.5
0.4 0.4
0.3 0.3
0.2 0.2
0.1 0.1
Delež preživetja brez ponovitve bol. Delež preživetja brez ponovitve bol.
J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
Srednje PBB
1.72 let
0.98 let
Srednje PBB
1.72 let
0.98 let
skupina
IFNα α α α2b
kont
skupina
IFNα α α α2b
kont
P=0.0023 P=0.0023
IFN-α α α α2b (n=143) IFN-α α α α2b (n=143)
kontrole(n=137) kontrole(n=137)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
29(107)

E1684: 
CELOKUPNO PREŽIVETJE E1684: 
CELOKUPNO PREŽIVETJE P=0.0237 P=0.0237
1.0 1.0
0.9 0.9
0.8 0.8
0.7 0.7
0.6 0.6
0.5 0.5
0.4 0.4
0.3 0.3
0.2 0.2
0.1 0.1
0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8
Delež preživetja Delež preživetja
IFN-α α α α2b (n=143) IFN-α α α α2b (n=143)
Kontrolna sk. (n=137) Kontrolna sk. (n=137)
J Clin Oncol. 1996;14:7-17.
Srednje prež.
3.82 leta
2.78 leta
Srednje prež.
3.82 leta
2.78 leta
skupina
IFNα α α α2b
Kont.
skupina
IFNα α α α2b
Kont.
Čas (leta) TNM klasifikacija Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
30(107)

Vpliv T and N stadija na prognozo 
SHEMA PREJEMANJA  IFN- α α α α2b UVEDBA 20 milijonov IE/m² na dan, i.v. , 20 min infuzija 5 x na teden, 4 tedni kontrola enkrat na teden (KKS, DKS, hepatogram)
VZDRŽEVALNO ZDRAVLJENJE 10 milijonov IE/m² na dan, s.c.
3 x na teden (vsak drugi dan), 48 tednov kontrola dvakrat mesečno, izmenično osebni zdravnik (KKS,  DKS, hepatogram) 
in internist onkolog (tudi ostalo)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
31(107)

RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE  Srčnožilne in pljučne bolezni  (KOPB)
 Huda ledvična in jeterna insuficienca  Metabolne bolezni  Psihiatrične bolezni, epilepsija  Neurejena sladkorna bolezen  Bolezni ščitnice 
 Avtoimune bolezni  Imunosupresija po 
transplantaciji  Starost > 70 let ?
NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (1)
 Splošni simptomi: zvišana telesna temperatura, gripozni sindrom, 
utrujenost, mialgija, artralgije, splošno slabše po čutje  Presnovne in prehranske motnje: anoreksija, hujšanje , dehidracija, žeja, 
↓Ca, ↑urat, hipertrigliceridemija  Zavora kostnega mozga: levkopenija , trombocitopenija,…  Motnje delovanja jeter :↑AST/ALT , hepatomegalija  Bolezni živčevja: omotica, glavobol, zmanjšana koncentracija, tremor, …  Večja dojemljivost za infekcijske bolezni: virusne okužbe, … Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
32(107)

NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (2)
 Psihiatrične motnje: čustvena labilnost, razdražljivost, nespečnost, 
depresija, agresivnost , samomorilne misli … 
(Psihiatrična obravnava, simptomi tudi 6 mesecev po koncu terapije)
 Pojav avtoprotiteles (aTG, ANA, ACL) in avtoimunski h bolezni: sarkoidoza 
oz. poslabšanje sarkoidoze, SLE, vaskulitisi, pojav RA oz. poslabšanje RA
Hiper/hipotiroidizem  Akutne preobčutljivostne reakcije Redko, zaradi prehodnega izpuščaja ni potrebna prek initev  Sladkorna bolezen  oz. poslabšanje 
NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA  (3)
●Koža: alopecija, srbež, suha koža, potenje , pojav psoriaze oz. poslabšanje, 
eritematozni ali makulopapulozni izpuščaj,… ● GIT: navzea, bruhanje, driska, stomatitis, dispepsija , abdominalne bolečine, 
zaprtje/vodeno blato ● Pljučne bolezni: suh kašelj , pljučni infiltrati, pnevmonitis, pljučnice 
● Očesne bolezni: zamegljen vid , konjunktivitis, bolečine ● CŽS: otopelost, koma, encefalopatija (starostniki)
● KVS: palpitacije, tahikardija,  hipertenzija, obst oječe motnje ritma Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
33(107)

NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA Delež neželenih učinkov glede na stopnjo NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA 
Citokini v povezavi s toksičnostjo IFN  Citokini vplivajo na  hipotalamusno – hipofizno -
ščitnično/adrenalno/gonadalno os  Vpliv na nivo 
dopamina in serotonina v CŽS
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
34(107)

Mechanisms of INF-a2b Associated Toxicities Administration of exogenous IFN-a initiates the rel ease of a cascade of cytokines, including TNF-a, 
IL-1, IL-2, IL-6, IFN-gamma, and IFN-inducible prot ein-10
IL-1 Anorexia, Cognitive dysfunction, Fatigue, Fever, 
Hematologic toxicities, Depression
IL-2 Hypotension, Fatigue, Confusion, Neurotoxicity, 
Depression?
IL-6 Fever, Headache, Chills, Depression, Anorexia
IL-10 Anorexia,, Hematologic toxicities
TNF-a Fatigue, Anorexia, Fever, Depression?
Effects of IFN-a2b on  cytochrome P450 isoenzymes  Inhibition of CYPIA2 was highly correlated with neu rologic toxicity  Inhibition of CYP2D6 was highly  correlated with fe ver and anemia  Inhibition of both CYPIA2 and CYP2D6 correlated wit h fatigue  Prediction patients are more likely to have adverse events based on their CYP450 
isoenzyme profile  Proactive management of IFN-a-associated toxicities  Consideration of drug catabolism is required when c oadministering IFN-a with drugs 
that are metabolized by CYPIA2, CYP2D6 or CYP2C19
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
35(107)

OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV i.v. 
aplikacije  Paracetamol (30 minut pred in 2-4 ure po infuziji)
 Antiemetiki  Dobra hidracija (do 3l/dan)
 NSAID  pri glavobolu in bolečinah v mišicah in skle pih  Pomen zdravega načina prehranjevanja  Pravilna nega suhe kože  Zgodnja detekcija depresije OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV s.c. 
aplikacije (1)
 Podkožna aplikacija zvečer pred spanjem  Paracetamol 1 uro pred aplikacijo  NSAID ob bolečinah v mišicah in sklepih  Glavobol  kot posledica dehidracije ali s 
histaminom pogojen odgovor:
hidracija nesedativni antihistaminik (loratadin)
 Depresija:
zgodnje odkrivanje,  antidepresivi (SSRI’s)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
36(107)

OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV s.c. 
aplikacije (2)
• Utrujenost Prepoznava 
Drugi vzroki: dehidracija, anemija, depresija, naza dostna prehrana, hormonske motnje, 
druga zdravila, motnje spanja, stres, nezadostna fi zična aktivnost, izguba telesne teže Telesna aktivnost 20 – 30 min dnevno, 3x tedensko Medikamentozna terapija Sprostitvene tehnike PRILAGAJANJE ODMERKA  IFN- α α α α2b  Hudi neželeni učinki – 3. stopnja toksičnosti N≤ 500/mm³, ALT/AST naraste na ≥ 5x zg. mejo normale 
Začasna prekinitev IFN- α α α α2b,  ponovna uvedba v 50% odmerku  Trdovratna intoleranca po prilagoditvi odmerka, N≤2 50/mm³, ALT/AST naraste na ≥ 10x 
zg. mejo normale 
Motnjev delovanju ščitnice, hipofize, depresija, sa momorilnost Trajna prekinitev terapije IFN- α α α α2b Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
37(107)

PEG Interferon alfa -2b • PEG-interferon alpha-2b- delovanje preko JAK- STAT si gnalne poti - Brez razlike in OS, 7-letno preživetje brez ponovit ve bolezni 
statistično značilno daljše v PEG IFN skupini  vs. placebo (FDA, 
stadij IIIA)
- Alternativa standardni terapiji z visokodoznim IFN za stadij III
Eggermont AM, et al. Long term results of the rando mized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant thera py with pegylated interferon alfa-2b 
versussobservation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol 2012;30.3810
U.S. Food and Drug Administration Approval: Peginte rferon-alfa-2b for the Adjuvant Treatment of Patients with Melanom a 
( Herndon TM, The Oncologist 2012;17:1323–1328)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
38(107)

NCCN smernice za adjuvantno zdravljenje stadija II NCCN smernice za adjuvantno zdravljenje stadija III Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
39(107)

ZAKLJUČKIO ADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU  Zdravljenje bolnikov z melanomom z visokim tveganjem za pon ovitev bolezni z IFN- α2b v visokih odmerkih po operaciji podaljša celokupno prežive tje in čas do ponovitve bolezni.
 Glede na rezultate E1684 je bilo zdravljenje z IFN- α2b registrirano v ZDA in v Evropi.
 IFN- α2b v visokih odmerkih je priporočeno adjuvantno zdravljenj e v stadiju IIB, IIC in stadiju III- Evropa (IIB, IIC in stadij IIIA (N1a- <1mm velik zasevek v bezgavki- ZDA)
 PEG Intron- alternativa standardni terapiji z visokodoznim IFN za stad ij III
 Številni neželeni učinki so obvladljivi z navodili in dobri m sodelovanjem bolnika HVALA ZA POZORNOST
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
40(107)

ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE  MALIGNEGA MELANOMA
Z IFN- α2b in OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV PRIKAZ KLINIČNEGA PRIMERA
Imunoterapija v onkologiji Jasna K. Arbeiter, dr.med., Nežka Hribernik, dr.med. ,
Asist.dr.Martina Reberšek, dr.med.
Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana 28.9.2017
KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom 45 – letna bolnica, st. po op. melanoma kože desno l umbalno  27.2.2013 operacija, 
 10.4.2013 reekscizija in biopsija varovalne bezgavke (oboje negativno)         
primarno stadij IIB Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
41(107)

KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom  27.5.2013 začetek aplikacij IFN- α2b v visokih odmerkih i.v.
 Vrednosti S-100 in LDH v mejah normale, transaminaz e mejno 
zvišane (AST 0.54 ukat/L, ALT 0.67 ukat/L), CRP 8 m g/L.
Povišana telesna temperatura do 39.5°C, 
mrzlica, 
utrujenost, 
bolečine v mišicah in kosteh.
Dnevno zaužila do 4 tbl. Lekadola.
Po prvih 5 aplikacijah i.v.
L 2.37x 10
9
/L T 115x 10
9
/L Hb 148 g/L N 0.74x 10
9
/L AST 0.84 ukat/L ALT 0.76 ukat/L KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom Po  10 aplikacijah i.v.
V ospredju predvsem utrujenost.
Dnevno zaužila do 4 tbl. Lekadola.
L 2.16x 10
9
/L T 214x 10
9
/L Hb 150 g/L N 0.63x 10
9
/L AST 2.64 ukat/L ALT 3.24 ukat/L Prekinitev terapije z interferonom za 7 dni.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
42(107)

KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom • 14.6.2017 nadaljevanje aplikacij IFN- α2b v visokih odmerkih i.v.
– Normalizacija krvne slike, AST 0.98ukat/L, ALT 1.73 ukat/L Po  15 aplikacijah i.v.
Utrujenost,
bolečine v sklepih in kosteh,
slabši apetit,
suha usta.
Dnevno zaužila do 4 tbl. Lekadola.
L 2.15x 10
9
/L T 176x 10
9
/L Hb 150 g/L N 0.62x 10
9
/L AST 1.26 ukat/L ALT 1.55 ukat/L KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom Po  20 aplikacijah i.v.
Utrujenost,
bolečine v sklepih in kosteh,
glavobol,
slabši apetit.
Dnevno zaužila do 4 tbl. Lekadola.
L 2.68x 10
9
/L T 170x 10
9
/L Hb 144 g/L N 1.24x 10
9
/L AST 1.17 ukat/L ALT 1.31 ukat/L Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
43(107)

KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom • 1.7.2017 pričetek z aplikacijami IFN- α2b v polovičnem 
odmerku s.c. 3x tedensko.
– Kontrole v ambulanti 1x/mesec, izmenjaje s kontrola mi pri izbranem 
osebnem zdravniku. 
• 25.11.2013 ↑ AST (2.15 ukat/L) / ALT (2.33 ukat/L) in izrazita 
utrujenost   znižanje odmerka s.c. aplikacij IFN- α2b (75%).
• 16.12.2013 prehodna prekinitev zaradi ↑ AST (2.86 u kat/L) / 
ALT (3.87 ukat/L) in tireotoksičnosti (TSH 28.47 mU /L).
KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom • 27.1.2014 po 5 tednih premora zaključek zdravljenja z IFN- α2b zaradi vztrajajočih povišanih vrednosti TSH ( 14.28 mU/L ),     
(AST 0.54 ukat/L, ALT 0.71 ukat/L).
– Prisoten kožni izpuščaj obeh goleni (pordelo, boleče, srbeče, trdo).
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
44(107)

KLINIČNI PRIMER – zdravljenje z interferonom • 20.5.2014 zadnja kontrola v ambulanti internistične ga 
onkologa.
• Vrednosti transaminaz AST 0.49 ukat/L, ALT 0.56 ukat /L • Vrednost TSH 5.7 mU/L  
• Izpuščaj na golenih popolnoma izzvenel • Nadaljuje kontrole pri lečečem kirurgu na OI.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
45(107)

MARKO BOC, DR.MED.
SEKTOR INTERNISTI Č NE ONKOLOGIJE
ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
IMUNOTERAPIJA V ONKOLOGIJI
LJUBLJANA, 28. SEPTEMBER 2017.
1 - T-CELI Č NA AKTIVACIJA 2- T-CELI Č NA PROLIFERACIJA
3- INFILTRACIJA TUMORJA
4 – DESTRUKCIJA TUMORSKIH CELIC
T-cell
T-cells
UNI Č ENJE TUMORSKIH CELIC
T-LIMFOCITI T-cells
TUMOR TUMORJI IMAJO 
SPOSOBNOST, DA 
ZAOBIDEJO IMUNSKI
SISTEM IN T-CELI Č NO ACTIVACIJO. 
STRATEGIJA 
IMUNOTHERAPIJE JE 
OJAČ ANJE 
NARAVNEGA 
ODGOVORA.
N Engl J Med 2006; 355 (10): 973-5. 
Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (25): 15840-2. 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
46(107)

T cell
TCR
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
CTLA-4 BLOKIRA KOSTIMULACIJO:
NI T-CELI Č NE AKTIVACIJE IPILIMUMAB BLOKIRA CTLA-4:
T-CELI Č NA AKTIVACIJA
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC
B7
IPILIMUMAB
T cell
TCR
APC
MHC
CD28
B7
KOSTIMULACIJA PREKO CD28: 
T-CELI Č NA AKTIVACIJA
Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006.
Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003.
Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 2):S164-8
 CA184-022:N=217  RANDOMIZIRANA, DVOJNO SLEPA RAZISKAVA  3 ROKE: 10 mg/kg, 3 mg/kg and 0.3 mg/kg  PROGRES OZ. INTOLERANCA NA PREDHODNO TERAPIJO  IZKLJU Č ENI BOLNIKI Z mC ŽS  CA184-008: N=155  ENA ROKA; 10 mg/kg 
 PROGRES NA ALI PO STANDARDNI TERAPIJI  IZKLJU Č ENI BOLNIKI Z mC ŽS  CA184-007:N=115  10 mg/kg + placebo vs. 10 mg/kg + PROFILAKTI Č NI BUDENOSID  NETRETIRANI ALI V PROGRESU PO PREDHODNI TERAPIJI  BUDENOSID PROFILAKTI Č NO  PREVENCIJA TOKSI Č NIH SOPOJAVOV  PRIMARNI CILJ: ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
47(107)

A PHASE III, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER STUDY 
COMPARING MONOTHERAPY WITH IPILIMUMAB OR GP100 
PEPTIDE VACCINE AND THE COMBINATION IN PATIENTS WIT H 
PREVIOUSLY TREATED, UNRESECTABLE STAGE III OR IV 
MELANOMA  
STUDY MDX010-20
Steven O’Day, F. Stephen Hodi, David McDermott, Rob ert Weber, Jeffrey Sosman, John Haanen, 
Xiaoping Zhu, Michael Yellin, Axel Hoos, Walter J. Urba N Engl J Med 2010; 363:711-723
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
48(107)

R A
N D O M I Z E Pre-treated Metastatic Melanoma (N=676) (N=137)
(N=136)
(N=403)
gp100 + placebo Ipilimumab + placebo Ipilimumab + gp100
N Engl J Med 2010; 363:711-723
MDX010-20
N Engl J Med 2010; 363:711-723
MDX010 -20
PREŽIVETJE 
Median OS 10.1 month 10.0 month 6.4 month Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
49(107)

N Engl J Med 2010; 363:711-723
MDX010 -20
RR  IPNU SE LAHKO POJAVIJO V KATEREMKOLI ORGANSKEM SIST EMU  GRE ZA NEŽELENE U Č INKE, KI JIH LAHKO PRIPIŠEMO ZDRAVILU, KI GA APLICI RAMO IN SO 
POSLEDICA IMUNSKIH MEHANIZMOV POGOJENIH Z SAMIM ZDR AVILOM. PRED TEM MORAMO 
IZKLJU Č ITI VSE OSTALE VZROKE (PROGRES BOLEZNI, INFEKTIVNI, METABOLNI VZROKI, ITD.)
 V VE Č INI PRIMEROV SO PODOBNIH KARAKTERISTIK KOT ZNANE AV TOIMUNE BOLEZNI
 POJAVIJO SE PRI 80 % BOLNIKOV Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
50(107)

IPNUPOVZRO Č ENI Z IPILIMUMABOM ZNANEAVTOIMUNE BOLEZNI KOLITIS IN DRISKA MB. CHRON, ULCEROZNI KOLITIS TIROIDITIS HASHIMOTO TIROIDITIS HEPATITIS/HEPATOPATIJA AI HEPATITIS PANKREATITIS AI PANKREATITIS UVEITIS UVEITIS KOT POSLEDICA REVMATI Č NIH OBOLENJ HIPOFIZITIS ANTERIORNAHIPOFIZNA INSUFICIENCA NEUROPATIJA SINDROM GIULLAIN-BARRE TROMBOCITOPENIJA ITP –IDIOPATSKA TROMBOCITOPENIJA SRBE Č ICA, URTIKA AI KO ŽNE REAKCIJE MDX010 -20
TOKSI Č NOST N Engl J Med 2010; 363:711-723
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
51(107)

% %
DERMATOLOŠKI 57 SRBEŽ 24.4
IZPUŠ Č AJ 19.1
GASTROINTESTINALNI 38 DRISKA 27.5
KOLITIS 7.6
ENDOKRINI 10 HIPOTIROIDIZM 1.5
JETRNI 5 POVIŠAN ALT 1.5
N Engl J Med 2010; 363:711-723
MDX010-20: IPNU MDX010 -20
IPNU N Engl J Med 2010; 363:711-723
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
52(107)

Č AS DO NASTANKA (TEDNI)
(N=131)
TIP IPNU GRADUS 2-5
KOŽA, mediani (n , 95% CI)
3.1
(24, 1.9 - 6.1)
GI, mediani (n, 95% CI)      
8.6
(18, 7.0 - 10.9)
JETRA (n=3)
min-max 3.4 - 9.0
ENDOKRINI (n=8)
min-max 7.1 – 19.3
N Engl J Med 2010; 363:711-723
KOŽA
Č AS DO 
IZBOLJŠANJA (TEDNI)
Gr2-4, št.b.
št. izboljšanj Mediana, tedni (95% CI)
24
21
5.2
(2.6 – 7.9)
ENDOKRINI
Č AS DO 
IZBOLJŠANJA (TEDNI)
Gr2-4, št.b.
št. izboljšanj Min-Max, tedni 8
3
2.0 – 9.1+
JETRA
Č AS DO 
IZBOLJŠANJA (TEDNI)
Gr2-4, št.b.
št. izboljšanj Min-Max, tedni 2
2
0.7 – 2.1
GI
Č AS DO 
IZBOLJŠANJA (TEDNI)
Gr2-4, št.b.
št. izboljšanj Mediana, tedni (95% CI)
18
16
4.1
(2.0 – 5.4)
N Engl J Med 2010; 363:711-723
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
53(107)

Manage with symptomatic therapy • Please refer to specific GI, liver, or endocrine 
guidelines • Administer antimicrobial prophylactics as appropriate 
for patients on long-term immunosuppressive therapy , 
per institutional guidelines • Treat with high-dose steroid therapy, such as 
methylprednisolone 2 mg/kg IV once or twice daily or 
equivalent • If symptoms improve, gradually taper over 4 weeks If no improvement If no improvement to ≤ grade 1 after 1 week, 
manage as high-grade event • Administer oral steroid therapy, such as prednisone 1 
mg/kg daily or equivalent • If symptoms improve, gradually taper over a minimum 
of 4 weeks Signs and Symptoms Present Determine Cause and Severity Adverse Event Management If symptoms have a GI, liver, 
or endocrine etiology, refer 
to their specific treatment 
guidelines Provide appropriate symptomatic treatment, and cont inue ipilimumab dosing as clinically appropriate Grade 1
Any grade 2 or grade 3 skin toxicities Grade 3 non-skin toxicity or any grade 4 toxicity no yes Suspect irAE?
Determine severity using NCI CTCAE grading scale Rule out alternative etiologies Improvement to ≤ grade 1
CONTINUE Ipilimumab Therapy CONTINUE SUSPEND DISCONTINUE DISCONTINUE  POMEMBNA JE EDUKACIJA BOLNIKOV ZA ZGODNJE SPOZNAVAN JE IMUNSKO 
POGOJENIH NEŽELENIH U Č INKOV (IPNU)
 POZORNOST, ZGODNJE ODKRIVANJE IN ZDRAVLJENJE IPNU!! !
 POMAGAMO SI Z ALGORITMI OBRAVNAVE, KI NAM POMAGAJO SPOZNAVATI IN 
ZDRAVITI IPNU  IPNU NIZKIH GRADUSOV  USTREZNA SIMPTOMATSKA TERAPIJA IN/ALI ORALNI KORTIK OSTEROID
 IPNU SREDNJIH IN VISOKIH GRADUSOV  ZDRAVLJENJE PO SMERNICAH USTREZNIH AVTOIMUNIH BOLEZ NI
 VEČ INA ODREAGIRA NA VISOKODOZNI KS  REDKO - ZDRAVLJENJE Z IMUNOSUPRESIVI
 NESPECIFI Č NE TEŽAVE LAHKO POMENIJO ENDOKRINO AI - RECIMO HIPOF OZITIS Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
54(107)

METASTATSKI MELANOM ZDRAVLJENJEZ ANTICTLA4 PROTITELESOM (CASE REPORT) Marija Ignjatović, dr. med.
Izredni prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med .
PG (1957, ♂ ): ANAMNEZA • DA: negativna • DB: po operaciji BCC levotemporalno Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
55(107)

PG (1957, ♂ ): SEDANJABOLEZEN Avgust2013, NEVROLOG • Tiščoč, stalnoprisotenglavobol • LatentnaLS hemipareza, osebnostnaspremenjenost PG (1957, ♂ ): DIAGNOSTIKA • CT glave  4 x 6 cm cističentumor D frontalno • okolniedem • utesnitevdesnegastranskegaventrikula • hernijacijav levoin delnov tentorialnoodprtino • MRI glave: ?
• RTG PC  zgostitevv L spodnjempljučnemreženju • CT prsnihorganov  spremembe • L spodnjipljučnirežanjbazalno(3,0 cm)
• L spodnjipljučnirežanjapikalno (0,5 cm)
• D zgornjipljučnirežanjblizuhilusa(2,5 cm)
• Bronhoskopija: vzorecniuporaben • UZ trebuha: bp Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
56(107)

PG (1957, ♂ ): KONZILIJ OPERATIVNA ODSTRANITEV EKSPANIZIVNEGA PROCESA PG (1957, ♂ ): NEVROKIRURG Septemeber2013
• Osteoplastičnatrepanacijafrontalnodesno • Tumor makroskopskiv celotiodstranjen • Pooperativninevrološkistatus  bp • PH: metastazaMM Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
57(107)

PG (1957, ♂ ): MELANOMSKIKONZILIJ 1. DERMATOLOG  niležiščaprimarnegamelanoma 2. RADIOTERAPEVT  WBRT +/-RT ležiščatumorja 3. ONKOLOG  sistemskaterapija PG (1957, ♂ ): PET CT • Jasnopatološkokopičenjeradiofarmaka • L sp.pljučnirežanj-medialno, 4 cm (max SUV 20.6)
• D zg.pljučnirežanj, 3 cm (max SUV 24.4)
• Nakazanopovišanokopičenjeradiofarmaka • L sp.pljučnirežanj–apikalno, 0.5 cm (max SUV 1.8)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
58(107)

PG (1957, ♂ ): ONKOLOG • 56 letnibolnik • V odličnikondiciji • MM z metastazamiv pljučih in solitarnimzasevkomv 
CŽS, kije reseciran • B rafWT ≠ B rafinhibitorji ST  Temozolamid KontrolniCT ˝trojček˝ po4. 
ciklusuKT  progresbolezniv 
pljučih • L sp.pljučnirežanjmedialno 5.5 cm (prej4 cm)
• L sp.pljučnirežanjapikalno 0.3 cm (prej0.5 cm)
• D zg.pljučnirežanj– 4 cm (prej3 cm)
PG (1957, ♂ ): ONKOLOG ST 2. REDA Z AntiCTLA 4  IPILIMUMAB
Melanomskikonzilij Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
59(107)

PG (1957, ♂ ): ONKOLOG MAREC 2014
• Začetekzdravljenjaz 
ipilimumabom • Prejelje vse4 aplikacije • Neželjeniučinki:
• Utrujenost • Občasnoslabšiapetit • Driskapo3 in 4 ciklusu JULIJ 2014
KontrolniCT ˝trojček˝  dalni regrespljučnihzasevkov • L sp.pljučnirežanjmedialno 2,6 cm (prej5,5 cm)
• L sp.pljučnirežanjapikalno 0.1 cm (prej0.3 cm)
• D zg.pljučnirežanj– 2,7 cm (prej4 cm)
PG (1957, ♂ ): ONKOLOG REDNI KONTROLNI PREGLEDI NA 3 MESECE
• Asimptomatski • CT ˝trojček˝ (oktober2014 in januar2015)  stagnacija • PET CT maj2015  izrazitregresgledenaizhodišniizoktobra 2013
• OstalikontrolniPET CT  nevitalnizasevkiv pljučih Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
60(107)

BOLNIK Z MM JE VEČ KOT 3 LETA V REMISIJI PO 
ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU Z IPILIMUMABOM Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
61(107)

Anti PD 1
Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med.
Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, 28.9.2017
Odpoved imunskega sistema – nastajajoča značilnost raka Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
62(107)

Tumorske celice lahko zaobidejo 
imunski sistem na več načinov:
• Izguba exspresijeantigenov • Sekrecijaimunosupresivnih citokinov in 
zaposlovanje imunosupresivnih celic • Izkoriščanje imunskih preglednih mest poti, 
kot so PD-1 pot Izguba ekspresije antigena Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
63(107)

Sekrecija imunosupresivnih citokinov 
in zaposlovanje imunosupresivnih celic Izkoriščanje imunskih preglednih mest 
poti, kot so PD-1 pot Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
64(107)

Izkoriščanje imunskih preglednih mest 
poti, kot so PD-1 pot PD-L1 in PD-l2 so lahko izraženi na 
nekaterih tumorskih celicah • Ekspresija PD-L1 v nekaterih tumorjih lahko z 
vezavo na PD-1  zmanjša delovanje Tumorsko 
specifičnih T celic • PD-L2 ima pomembno vlogo pri tem, da se 
zaobide imunski sistem • Imonologijapri raku, ki zajema tudi PD 1 in 
njegova ligandaPD-L1 in PD-L2, je v  fazi 
intenzivnih raziskav Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
65(107)

PD-1 inhibitorji • Pembrolizumab (Keytruda)
• Nivolumab (Opdivo)
• Ta zdravila so pokazala, da so koristna pri 
zdravljenju več vrst raka, vključno z 
melanomom, nedrobnoceličnim pljučnim 
rakom, rakom ledvic, rakom mehurja, rakom 
glave in vratu ter Hodgkinovim limfomom. 
Raziskujejo tudi uporabo pri številnih drugih 
vrstah raka.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
66(107)

Neželenisopojavi • PD-1 inhibitorjiimajo ugoden toksični profil • Najpogostejšisopojaviterapije so:utrujenost, srbež, izguba 
apetita in diareja • Imunsko pogojeni neželeni sopojavi so redki, a se l ahko 
pojavljajo v obliki dermatitisa, pneumonitisa, hepa titisa, 
kolitisa ali hipofizitisa • Običajna intenziteta sopojavov blaga in obvladljiva  s 
standardnimi ukrepi, resneneželenesopojave gradusa3 -4 
razvije 10-15% bolnikov Sunshine J. CurrOpinPharmacol2015;23:32-8; (11) Web er J S, 2015, J ClinOncol;33:2092-99
Neželenisopojavi • Vprimeru imunsko pogojenih sopojavov uporaba 
imunosupresivov(kortikosteroidi, infliksimab, mikof enolat) 
in ustreznonadomeščanje hormonov pri endokrinopatij ah • Potek le-tehpredvidljiv – prvase pojavikožna toksičnost – sledi pojav kolitisa po okoli 6 tednih od začetka z dravljenja. 
– hepatitisin endokrinopatijese pojavijo med 12 in 24 tednov 
zdravljenja. 
– po 24 tednih je pojav novih imunsko pogojenih sopoj avov redek (7Sunshine J. CurrOpinPharmacol2015;23:32-8; (11) Web er J S, 2015, J ClinOncol;33:2092-99
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
67(107)

• irAEs may occur at any time during treatment 1
– Time to irAE onset can range from within the first few weeks or months to 
up to a year after treatment initiation 2,4
– Most irAEs will occur during the first few doses
5
– The pattern of onset may vary by organ system
5
• Incidence of all-grade irAEs is approximately 58% w ith CTLA-4 inhibition 6
and approximately 35% with PD-1 inhibition 7-8
– The majority of irAEs with PD-1 or CTLA-4 monothera py blockade are grade 
1-2, most frequently occurring in skin or GI tract 2
– Grade 3–5 events in the GI tract occur in ≥10% of p atients receiving CTLA-4 
inhibition 2
– Grade 3-5 events occur in <5% of patients in all or gan systems during 
monotherapy with PD-1 and PD-L1 blocakde 2
• Risk of irAEs appears to be dose-dependent for anti -CTLA-4 but not for 
anti-PD-1 agents 2,9
• Combination therapy with anti-CTLA-4 + anti-PD-1 in creases the incidence 
and severity of irAEs but does not modify the patte rn of organ 
involvement 4
Onset, Frequency, and Severity of irAEs Widely Vari es 
by Organ System and by Type of Checkpoint Blockade 1–3
2
2
CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte–associated protein-4; GI = gastrointestinal; irAE = immune-related adverse event; 
PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1.
1. Champiat S et al. Ann Oncol. 2016;27(4):559–574. 2. Michot JM et al. Eur J Cancer. 2016;54:139–148.  3. Eigentler TK et al. Cancer Treat 
Rev. 2016;45:7–18. 4. Boutros C et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(8):473–486. 5. KEYTRUDA [package insert]. Whitehouse Station, NJ: 
Merck & Co. Inc.; 10/2016. 6. Hodi FS et al. N Engl J Med 2010; 363:711-723. 7. Yamazaki N et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Mar 
11 [Epub ahead of print]. 8. Topalian SL et al. N Engl J Med 2012; 366:2443-2454. 9. Wu J et al. Sci Rep. 7:44173 doi:10.1038/srep44173.
Sunshine J. CurrOpinPharmacol2015;23:32-8; (11) Web er 
J S, 2015, J ClinOncol;33:2092-99
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
68(107)

PN001 Part B1: 
Drug-Related Adverse Events (N = 135)
1
Adverse Event All Grades, n (%) Grade 3-4, n (%)
Any 107 (79) 17 (13)
Fatigue 41 (30) 2 (1)
Rash 28 (21) 3 (2)
Pruritus 28 (21) 1 (1)
Diarrhea 27 (20) 1 (1)
Myalgia 16 (12) 0
Headache 14 (10) 0
Increased AST 13 (10) 2 (1)
Asthenia 13 (10) 0
Nausea 13 (10) 0
Vitiligo 12 (9) 0
Hypothyroidism 11 (8) 1 (1)
Increased ALT 11 (8) 0
Cough 11 (8) 0
Pyrexia 10 (7) 0
Chills 9 (7) 0
Abdominal pain 7 (5) 1 (1)
1. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134–144.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
69(107)

Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
70(107)

Kožni neželeni učinki • Rash • Pruritus • Vitiligo Hannen, Ann of Oncol, 2017
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
71(107)

Kolitis • Pri anti PD 1 je G3,4 zelo redek, samo 1-2%
• kortikosteroidi (prednizolon 1mg/kg/dan)
• Odgovori 87,5% bolnikov Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
72(107)

Motnje v delovanju ščitnice • Merjenje TSH, T3, T4
• Pred zdarvljenejem in v spremljevi vsak 3 cikel.
• Ob nepravilnostih ob vsakem ciklu 
imunoterapije TSH
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
73(107)

Hepatitis • Pojavi se pri 5-10% bolnikov • G2 –začasna prekinitev z imunoterapijo, do 
znižanja na G1. Če vztraja daj kot 2 tedna, 
kortikosteroidi (prednizolon 1mg/kg/dan)
• G3,4 –ukinitev imunoterapije in  
kortikosteroidi (prednizolon 1mg/kg/dan), če 
ni odgovora biopsija jeter in konzultacija s 
hepatologom Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
74(107)

Pneumonitis Zaključki • PD-1 inhibitorji so učinkovita imunoterapija, ki 
jo že uporabljamo v zdravljenju melanoma, 
pljučneag raka, raka ledvic, raka mehurja, raka 
glave in vratu ter Hodgkinovega limfoma. 
• Neželeni učinki so utrujenost, srbež, izguba 
apetita in diareja, lahko tudi pneumonitisa, 
hepatitisa ali hipofizitis.
• Neželeni učinki so običajno blagi in dobro 
obvladljivi.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
75(107)

Zdravljenje bolnika z met. 
svetloceličnim karcinomom ledvice s PD-1 zaviralcem -
nivolumabom Dr. Marina Mencinger dr. med.
Onkološki Inštitut, Ljubljana, 
Sept 2017, Imunoterapija v onkologiji Nivolumab: Zaviralec PD-1 imunskih stikal Receptor PD-1 na T 
celicah zavira imunski sistem.  
To preprečuje avtoimune bolezni, a 
prepreči delovanje imunskega sistema proti tumorskim celicam. 
Nivolumab je humano monoklonsko IgG4 
protitelo, ki se veže ne 
PD-1 receptor ter deblokira zavrt imunski sistem.
https://www.youtube.com/watch?v=50cFleeWgZA
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
76(107)

Kaj je intersticijski pnevmonitis?
Histologija Diagnostika: HR-CT BAL, pljučna biopsija pljučne funkcije (znižana DLCO)
Simptomi 
/znaki :(dispnea, 
kašelj, bolečina v 
prsih, utrujenost, 
izguba teže, vročina)
Pnevmonitis je “star znanec”….pri 
sistemskem onkološkem zdravljenju ter 
obsevanju 1-Topalian ST, NEJM 2012
Onkološkazdravila, kipovzročajopneumonitis: Citostatiki-docetaxel, bleomicin, gentamicin Tarčna zdravila: zaviralci EGFR-cetuximab, transtuzum ab, 
erlotinib, gefitinib, lapatinib mTOR inhibitorji: temsirolimus, everolimus OBSEVANJE
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
77(107)

Pogostost intersticijskega 
pnevmonitisa z nivolumabom (smpc)
Pnevmonitis, dispnea kašej: : pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
Nivolumab v monoterapiji: pojavnost pnevmonitisa, 
vključno z boleznijo pljučnega intersticija in s pljučn imi infiltrati, znašala 3,0 % (67/2.227). 
Resnost večine primerov je bila stopnje 1 ali 2 .
O primerih stopnje 3 so poročali pri 0,7 % (16/2.227) 
bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri < 0,1 % bolnikov (1/2.227). 
Mediani čas do pojava je znašal 3,3 meseca (razpon: 0,0-
19,6). 
Do izboljšanja je prišlo pri 52 bolnikih (78 %), 
mediani čas do izboljšanja pa je znašal 5,6 tedna (razpo n: 
0,1+-53,1);.
Moški, 60 let, 
Živi z ženo, dva otroka Hipertonik od 2009, operacija hernija disci, trebušne k ila, 
Dupytrenova kontraktura, 
Zdravila:, Prenessa 4, Coupet 1 tbl., Aspirin 100, Om nic ocas 1 tbl, 
Codein, Doreta pp, Loram zv, 
2009 hematurija, tu desne ledvice, D nefrektomija,  D G: 
svetlocelični ca 2015 sept: bolečina aksilarno, shujšal 10 kg, se hitr o zadiha, 
tipna zadebelitev ob rebrih aksilarno 10 cm Lab: Hb 129, Ca 3.2, CRP 57, 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
78(107)

1. red zdravljenja RTG, CT: zasevki v torakalni steni (plevra, 
rebra), mediast bezg, 
Biopsija zasevka v 8. rebru: potrdi zasevek svetloceličnega ca Dec 2015: 
1. Pazopanib 400 mg (polovični odmerek), ki 
smo ga v 1 m dvignili na 800 mg 2. Hiperkalciemija Hidracija,  Zoledronska kislina 4mg/mesec iv.
Opusti naj statin.
Stranski učinki pazopaniba 1. Splošno počutje boljše, izboljšan apetit, krvavitev iz nosu 2x po 30 min 2. Hemogram : levko, nevtropenija 1.0x 10 9 , Hb 128, 
Tr N, CRP 142, jetrni testi normalni 3. Krvni pritisk 160/80
4. Prehodna ukinitev pazopaniba.
5. Napotitev k ORL specialistu-lasersko požgal krvavečo žilico.
6. Ureditev krvnega pritiska z antihipertenzivi JAN 2016 Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
79(107)

Učinkovitost pazopaniba: progres 
večje lezije, mešan odgovor CT maj 2017, primerjava s 24.11.2016: 
V poteku VIII. rebra desno lateralno je videti mehk otkivno formacijo z destrukcijo rebra premera cca 73 mm (pr edhodno 43 
mm).
Plevra desno je mestoma nodularno zadebeljena - nekoli ko manj 
kot pri predhodni preiskavi, zadebelitve je videti tudi v interlobiju Učinkovitost nivolumaba pri karcinomu ledvic Podaljšano preživetje pri bolnikih z metastatskim svetloceličnim karcinomom ledvice v primerjavi z 
everolimusom pri bolnikih, 
ki so predhodno prejemali enega od tirozin kinaznih inhibitorjev (sunitinib ali pazopanib).
NEJM, Motzer et al, 2015  
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
80(107)

Klinično stanje pred uvedbo nivolumaba Ob pregledu: brez težav s strani dihanja, splošno počut je dobro, 
apetit izboljšan, bolečina aksilarno Lab.: CRP 27, Hb 117, Ca 2,76
Učinkovitost nivolumaba-regres CT 10.10.2016: Zasevki v bezgavkah mediastinuma, pl evri, 
pljučih in skeletu reber desno so se glede predhodn ega CT 
19.05.2016 zmanjšali, posamezni že v regresu. 
VENDAR…...
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
81(107)

Organizirajoča pljučnica ob 
nivolumabu CT 10.10.2016: Na novo so vidni 
obsežnejši intersticijski infiltrati v 
desnem pljučnem krilu, mestoma 
alveolarni- CT lahko pnevmonični 
ali medikamentozni ? glede na 
obliko manj verjetno postobsevalne 
narave Pulmolog: bronhoskopija s TBB, pljučne funkcije DG: kriptogenaorganizirajočapljučnica , 
Medrol 32 mg, pulmolog svetuje nadaljevanje z nivolum abom Pnevmonitis se največkrat pojavi v 
prvih 6 mesecih..
Naidoo, JCO, 2017
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
82(107)

Ukrepi ob pnevmonitisu (SMPC-nivolumab)
Stopnja I: 
asimptomatski, 
radiološki znaki Stopnje II: 
simptomatski, 
ne omejuje dnevne aktivnosti Stopnje III, 
simpt, omejuje dnevne aktivnosti, 
potrebuje kisik Stopnje IV: 
življensko ogrožujoč, um. 
ventilacija Trajna ukinitev Ukinitev nivolumaba, zdr s KS Medrol 
1 mg/kg Medrol 2-
4 mg/kg Zniževanja odmerka 1m Ponovna uvedba specif. zdr.
Resolucija radioloških spr.
poslabšanje Klinično spremljanje 
V nov 2016 , Kontrola pri pulmologu, RTG 
izboljšanje, pljučne funkcije brez dinamike.  
Zniževanje Medrola .
Dec 2016 navaja dispneo , ukinjen nivolumab za en mesec, nadaljuje z Medrolom v 
odmerku 24 mg 
Konec dec 2016 povišana TT do 39, CRP 200
Uvede se antibiotik Amoksiklav, 
Jan 2017: 
Še kašlja. Klinično slabši.
Lab: CRP 50, 
RTG pc regres IT sprememb, 
nujni CT Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
83(107)

Resolucija intersticijskih sprememb 
na pljučih, vendar...
19.1.2017: Progres zasevkov v mediastinalnih bezgavk ah. Regres 
zgostitev na plevri D. Ostale lezije v stagnaciji.
Medrol progres Progres zaradi ukinitve zdravljenja? 
Progres zaradi prejemanja 
kortikosteroidov?
Pseudoprogres?
Rezistenca na nivolumab?
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
84(107)

Pseudoprogres • Ni pogost. 
• V klinič ni raziskavi CheckMate 057, 16/71 bolnikov ki 
je prejelo zdravljenje po progresu (22%), ali 16/292 
bolnikov, ki je prejelo nivolumab (5%)
Topalian S et al. NEJM 2012;366:2443-
54. Topalian S et al. NEJM 2012;  
Nadaljevanje z nivolumabom po 
progresu v mediastinumu...
CT 28.4. 2017: Stanje po patološki frakturi korpusa TH8, 
mehkotkivna komponenta zasevka nekoliko utesnjuje 
spinalni kanal ter levi i.v. foramen nivoja TH8/9. St agnacija 
oz regres ostalih lezij. 
Klinično se stanje počasi izboljšuje. Manj kašlja. Še ve dno se hitro zadiha Nadaljuje z nivolumabom ter lokalno zdravljenje frakt ure- obsevanje Th8
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
85(107)

Ponoven zagon intersticijskega pnevmonitisa?, okužba?, progres?
Avg2017 : več kašlja, po 100 m se zadiha, 
CT 5.9. 2017 V pljučih obojestransko mediobazalnih segmentih so 
vidne alveolarne zgostitve z zračnim bronhogramom, desno 
premera 46x19, levo 43 x 12 mm - lahko gre za vnetne infiltrate.
Zadebeljen intersticij obojestransko posterobazalno - fibrozne 
spremembe? Ostale lezije v stagnaciji.
Ukinitev nivolumaba Torej ponoven zagon pnevmonitisa?….
Trenutno v diagnostiki na KOPA Golnik Pljučne funkcije:
Bronhoskopija s TBB: 
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
86(107)

Larkin, ECC, 2015
Priporočila proizvajalca glede stranskih učinkov Bolnike je treba neprestano nadzirati ( ševsajdo 5 mesecevpo aplikacijizadnjegaodmerka ), saj se neželeni učinki nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom lahko pojavi jo v 
katerem koli času med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravlj enja.
Kaj ste prejemali v zadnji polovici leta?
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
87(107)

Ob kombinaciji zaviralcev stikalnih točk , je pneumonitis 
pogosteje težje stopnje Naidoo, JCO, 2017
Št vseh pacientov 915
Zaključek • Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce stikalnih točk ali kombinacije z njimi je potrebno pomisliti na možne avtoimune bolezni.
• Pomembno je tesno sodelovanje med specialisti različnih ved.
• Toksičnost lahko zaustavimo s kortikosteroidi ali drugim i imunosupresivnimi zdravili.
• Toksičnost/učinkovitost zdravljenja se lahko pojavi po prenehanju zdravljenja oz ob ponovni uvedbi zdravljenja.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
88(107)

AntiPDL1AntiPDL1AntiPDL1AntiPDL1 –– – – uporaba, delovanje, neželeni učinki uporaba, delovanje, neželeni učinki uporaba, delovanje, neželeni učinki uporaba, delovanje, neželeni učinki Breda Škrbinc Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
89(107)

Stimulatory and Inhibitory Factors in the Cancer-Immunity Cycle
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 16 | MAY 2016 | 275
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
90(107)

PDL1 expression patterns in different types of cancer NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 16 | MAY 2016 | 275
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
91(107)

Distribution of grade IeII and grade IIIeV IRAEs fo r all tumour types in the main clinical trials with anti-CTLA4, anti-PD-1  or anti-PD-L1 antibodies as single therapies. 
The values quoted are the median (range) IRAE rates for the set of clinical trials as a whole. IRAEs: immune-related adverse events; CTLA-4: cytotoxic T- lymphocyte-associated 
antigen 4; PD-1: programmed cell death protein; GI: Gastro-Intestinal.
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
92(107)

Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
93(107)

Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
94(107)

Predstavitev bolnika z 
malignomom pljuč na 
zdravljenju z antiPDL1 Mag. M. Unk, dr. med.
Onkološki inštitut Ljubljana IMUNOTERAPIJA V ONKOLOGIJI
Ljubljana, 28.9.2017
 69 letni bolnik  DB:  arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, 
generalizirana ateroskleroza (periferna arterijska 
obliterativna in koronarna boleznen, aortobifemoralni 
obvod  in TEA ACI sin. (2007), žilna opornica v RCA 
(2011 in 2012) in v ACI dex. (2013), 
 V predoperativni obravnavi januarja 2013 
opravljen RTG p/c – lezija v levem zgornjem 
pljučnem režnju 
 Slikovna in invazivna pulmološka 
diagnostika (bronhoskopija): LZR 
nedrobnocelični karcinom Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
95(107)

 21. 2. 2013: 
leva zgornja lobektomija 
 Dokončen pato-histološki izvid:
pT1b N0 R0
pT1b: velikocelični karcinom 30×20 mm  
pN0:  bezgavke (subaortne 0/8, hilusne 0/2, interlobarne 0/2)
 Brez dopolnilnega zdravljenja  Februarja 2014: RTG p/c ovalna sprememba v preostanku levega pljučnega krila  Februar 2014: CT prsnega koša sumljiva zgostitev v levem spodnjem pljučnem režnju (LSpR), velikosti 2,5 x 3 cm, sumljivo za vraščanje v visceralno plevro. Brez znakov razsoja v prsnem košu  Marec 2014: PET/CT primarni pljučni tumor v apikalnem delu levega spodnjega pljučnega režnja z zasevkoma v levem jetrnem režnju Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
96(107)

 April 2016: 
prvič na OI
dispneja ob zmerni telesni obremenitvi (PS po 
WHO 1)
v kliničnem statusu brez večjih odstopanj laboratorijski izvidi brez pomembnejših 
odstopanj Redna terapija: Aspirin P 100 mg, Plavix 75 mg, 
Nebilet 5 mg, Tertensif SR 1tbl., Bioprexanil 5 mg, 
Preductal MR 2x1 tbl., Sinvacor 40 mg, NLG p.p. 
 RTG p/c (april 2014):  
tumorska formacija v apikalnem segmentu LSpR,  
velikosti 62x32 mm (feb 2014 na CT 25x30 mm)
 CT glave: 
brez znakov za razsoj 
 Citološka verifikacija lezije v levem jetrnem 
režnju (april 2014): 
zasevek slabo diferenciranega velikoceličnega 
karcinoma; EGFR negativen  iz vzorcev pridobljenih med operativnim 
posegom leve zgornje lobektomije pljuč:  
ALK negativen in PD-L1pozitiven (BIRCH)
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
97(107)

 VENDAR: hitro napredovanje bolezni (povečanje 
obeh zasevkov v jetrih za več kot 50% v 2 mesecih)
Ni časa za čakanje na začetek klinične raziskave!
 Aprila 2014: pemetreksed/karboplatin → progres 
po 2 ciklusih v jetrih in pljučih, retroperitonealn ih 
bezgavkah in skeletu  V klinični sliki pojav in stopnjevanje kašlja ter t ope 
tiščoče bolečine v levem hemitoraksu, pojav 
hemoptiz  Junija 2014: atezolizumab (anti PD L1) v sklopu 
klinične raziskave  Že po 1. aplikaciji kliničen odgovor 
(zmanjšanje intenzivnosti in pogostosti napadov 
kašlja, bolečin v levem hemitoraksu ter 
prenehanje hemoptiz; stomatitis II. stopnje po 
drugi in tretji aplikaciji) 
 CT prsnega koša in trebuha v avgustu 
2014: regres bolezni (v pljučih, v jetrih, stagnacija v abdominalnih 
bezgavkah ter kosteh (modificirani iRECIST 
kriteriji))
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
98(107)

20.6.2014 15.9.2014  januar 2015:
po 10 aplikacijah atezolizumaba porast vrednosti 
serumskega kreatinina (razlog?)
DD : kontrast?, statin in rabdomioliza?
imunoterapija začasno prekinjena kontrolni CT prsnega koša in trebuha:  delni odgovor, ki 
vztraja 
 februar 2015: dobro splošno počutje, blage bolečine v 
stegnih, brez večjih odstopanj v kliničnem statusu,  v 
laboratorijskih  izvidih nadaljnje višanje vrednosti 
kreatinina in encimov skeletno-mišičnega razpada, blag 
porast telesne teže, in blaga bradikardija (beta blokator? )
DD : avtoimuno?  s statini povzročena avtoimuna 
miopatija? toksična miopatija? paraneoplastično?....   
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
99(107)

 februar 2015:
laboratorijsko hipotiroza tirolog: kronični limfocitni tiroiditis; nadomestno 
hormonsko zdravljenje → upad vrednosti serumskega 
kreatinina in encimov skeletno mišičnega razpada (do 
popolne normalizacije)
 marec 2015 (8 tednov po zadnji aplikaciji) 
CT prsnega koša in trebuha:  še vedno regres oz 
stagnacija glede na izhodiščne CT preiskave  april 2015 : 
po 3 mesečnem premoru nadaljevanje imunoterapije  oktober 2015:
klinično in radiološko stabilno stanje, nadaljuje z 
zdravljenjem do CT prsnega koša in trebuha 
(1.10.2015): pojav številnih manjših zgostitev tipa 
„mlečnega stekla“ v spodnjih predelih obeh pljučnih kril, 
stagnacija tarčnih lezij klinična slika: brez respiratorne simptomatike, v statusu 
pojav zgodnjih inspiratornih pokov obojestransko 
bazalno začasna prekinitev imunoterapije → invazivna 
pulmološka diagnostika v drugi ustanovi histološka analiza bronhoskopskih odvzemkov iz 
predela lezij tipa „mlečnega stekla“ (TBB): 
organizirajoča pljučnica Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
100(107)

Hipersenzitivni 
pneumonitis 1.10.2015
 december 2015: 
CT prsnega koša in trebuha: 
stagnacija zgostitev tipa „mlečnega stekla“ v 
pljučih in večine tarčnih lezij z izjemo 
konglomerata bezgavk med jetri in trebušno 
slinavko, ki je v progresu glede na iRECIST 
kriterije Hipersenzitivni pneumonitis povsem 
asimptomatski,  pulmološki konzilij OI oceni, da 
je smiselno nadaljevanje imunoterapije po 2,5 
mesečnem premoru kljub “fokalnemu” 
progresu Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
101(107)

Napredovanje “fokalno” 1.10.2015 3.12.2015
 september 2016:
brez subjektivnih težav, PS po WHO 0
kontrolne CT preiskave:
stagnacijo tarčnih lezij kot tudi  zgostitev tipa 
„mlečnega stekla“ v pljučih preiskave pljučne funkcije:  blaga restrikcija, 
brez dinamike od decembra 2015
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
102(107)

 oktober 2016: 
CT prsnega koša in trebuha:
izrazit progres konglomerata bezgavke med 
jetri in trebušno slinavko (vraščanje), pojav 
manjših nodularnih lezij v pljučih in mehkih 
tkivih (podkožje),  stagnacija preostalih tarčnih 
lezij in zgostitev tipa „mlečnega stekla“ v pljučih Pulmološki konzilij:  začasni premor 
imunoterapije,  obsevanje konglomerata 
bezgavk med jetri in trebušno slinavko, 
4.8.2016
6.10.2016
napredovanje v 2 mesecih Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
103(107)

20.6.2014
6.10.2016
napredovanje v 2 letih napredovanje v pljučih 4.8.2016
6.10.2016
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
104(107)

20.6.2014 6.10.2016
vendar,..  November 2016
nadaljuje z atezolizumabom  September 2017
še vedno na zdravljenju z atezolizumabom asimptomatski, PS po WHO 0
Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
105(107)

POUDARKI
 Kljub metastaski bolezni dolgo preživetje  Specifični sopojavi, obvladljivi, predvidljivi, 
a je potrebno pomisliti nanje  Zdravljenje v sklopu klinične raziskave, če 
se le da, pri vseh bolnikih z rakom  Multidisciplinarno sodelovanje večih 
ustanov  hvala za pozornost Onkološki inštitut Ljubljana Imunoterapija v onkologiji 28. september 2017
106(107)

SIMPOZIJ SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: 
 
 
 
SERVIER 
 
ELI LILLY 
 
MSD 
 
AMICUS 
 
ROCHE 
 
AMGEN 
 
TEVA 
 
JANSSEN 
 
PFIZER 
 
ABBOTT 
 
ASTRA ZENECA