Uvod
Zdravljeni zaradi maligne bolezni v otro{tvu so ena
najve~jih novih skupin z ve~jim tveganjem za bolezni srca
in o`ilja. Z okvaro srca po zdravljenju sta povezana
obsevanje in kemoterapija. Obsevanje povzro~i okvaro
perikarda, zaklopk, miokarda, prevodnega sistema in
vzpodbudi nastanek zgodnje ateroskleroze. Hkrati okrepi
kardiotoksi~ni u~inek antraciklinov in drugih citostatikov.
Med citostatiki so za srce najbolj toksi~ni antraciklini,
nekatere {tudije pa opisujejo subklini~ne spremembe v
delovanju srca tudi pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s
kemoterapijo brez antraciklinov. Znana je tudi ve~ja
verjetnost kardiotoksi~nosti pri so~asnem zdravljenju z
obsevanjem in antraciklini ter antraciklini in alkilirajo~imi
sredstvi.
Kardiotoksi~nost kemoterapije in obsevanja je odvisna
od razli~nih dejavnikov. Slednji se lahko nana{ajo na
bolnika (spol in starost ob diagnozi), na bolezen (vrsta
maligne bolezni) in na~in zdravljenja (kemoterapija,
obsevanje, skupni odmerek, enkratni odmerek).
Pomembno je tudi trajanje opazovanja. Dejavniki
tveganja pa se med seboj prepletajo in jih lahko dobro
razmejimo le do neke mere. Zelo pomembna je tudi
individualna ob~utljivost posameznika za kardiotoksi~no
zdravljenje in prisotnost detoksifikacijskih encimov
v miokardu.
Namen raziskave
V raziskavi smo ugotavljali pogostost pozne okvare srca po
zdravljenju raka v otro{tvu v letih 1968 do 1998 v Sloveniji
s kemoterapijo, obsevanjem, kirurgijo ali njihovo
kombinacijo. Na podlagi znanih izbranih dejavnikov
tveganja smo opredelili skupine, pri katerih je tveganje za
okvaro srca najve~je, in skupine, kjer je tveganje zanjo
najmanj{e.
Preiskovanci in metode
V raziskavo smo vklju~ili 211 bolnikov, 113 mo{kih in 98
`ensk, ki so se od 1968 do 1998 zdravili zaradi raka, stari
dva meseca do osemnajst let. V ~asu kardiolo{ke ocenitve
so bili stari ve~ kot osemnajst let, po kon~anem zdravljenju
pa je minilo vsaj pet let.
Zdravljeni so bili zaradi razli~nih oblik maligne bolezni
(preglednica 1). Najve~ otrok je imelo akutno limfoblastno
levkemijo.
Otroci so bili zdravljeni z operacijo, z obsevanjem, s
kemoterapijo ali s kombinacijo omenjenih na~inov
zdravljenja (diagram 1). Potek zdravljenja je bil ponekod
na~rtovan tudi individualno glede na obseg bolezni in
splo{no zdravstveno stanje otroka. Zaradi velike raznolikosti
zdravljenja v razli~nih obdobjih smo bolnike razdelili na tri
obdobja (preglednica 2).
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
V. Velen{ek Prestor, U. Mazi~, P. Rakovec, D. Dem{ar, C. Kr`i{nik, B. Jereb, M. Benedik Dolni~ar, J. An`i~
Okvara srca po zdravljenju raka v otro{tvu
81
Raziskavo je denarno omogo~ilo Ministrstvo za znanost in
tehnologijo
Preglednica 1. Porazdelitev bolnikov glede na diagnozo maligne
bolezni.
Maligna bolezen [tevilo (dele`) bolnikov
Levkemija 77 (36,5 %)
Ne-Hodgkinov limfom 22 (10,5 %)
Hodgkinov limfom 54 (25,6 %)
Sarkomi 25 (11,8 %)
Tumorji osrednjega `iv~evja 17 (8 %)
Drugi tumorji 16 (7,6 %)
Preglednica 2. Porazdelitev bolnikov glede na obdobje zdravljenja
maligne bolezni.
Ve~ kot polovica otrok, ki smo jih vklju~ili v raziskavo, je bila
zdravljena v drugem ~asovnem obdobju (1979 do 1988).
Obdobje zdravljenja (leta) [tevilo (dele`) bolnikov
1968–1978 39 (18,5 %)
1979–1988 112 (53 %)
1989–1998 60 (28,5 %) 
1             83           13
69
13              26
7
obsevanje kemoterapija
kirurgija
Diagram 1. Porazdelitev bolnikov glede na na~in zdravljenja.
Porazdelitev bolnikov glede na na~in zdravljenja je
prikazan na sliki 1. Operacijo je imelo 56 otrok, 56 otrok
biopsijo, kemoterapijo 191, obsevanje 166, srce pa je imelo
v obsevalnem polju 56 otrok. Skupni odmerek obsevanja na
obmo~je srca je bil 10 do 42 Gy (preglednica 3).
Kemoterapijo z antraciklini je imelo 146 otrok, v skupnem
odmerku 50 mg/m2 do 620 mg/m2 (preglednica 4). So~asno
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 81
kemoterapijo z antraciklini in alkilirajo~imi sredstvi je
prejelo 136 otrok. Kemoterapijo z antraciklini in obsevanje
srca je zaporedno imelo 33 otrok.
Rezultati
V rezultatih raziskave smo pri najve~, tj. pri 57 bolnikih
(28 %), ugotovili okvaro diastoli~ne funkcije. V univariatni
analizi sta na okvaro diastoli~ne funkcije (razmerje E/A)
vplivala obsevanje (p = 0,014) in kemoterapija z antraciklini
(p = 0,013), v multivariatni analizi pa so antraciklini edini
dejavnik tveganja za okvaro diastoli~ne funkcije (diagram
2). Okvaro zaklopk je imelo 48 bolnikov (23 %). Obsevanje
srca je vplivalo na okvaro zaklopk (p = 0,00001)
v univariatni in multivariatni analizi (diagram 3). Okvaro
sistoli~ne funkcije je imelo petnajst bolnikov (7,2 %), ve~je
sr~ne votline z okvaro sistoli~ne funkcije pa devet bolnikov.
Skupni odmerek antraciklinov (p = 0,003) ter hkratno
zdravljenje z antraciklini in alkilirajo~imi sredstvi
(p = 0,049) je vplivalo na ve~je sr~ne votline. Na okvaro
sistoli~ne funkcije je vplivala vrsta maligne bolezni
(p = 0,033) ter so~asna kemoterapija z antraciklini in
alkilirajo~imi sredstvi (p = 0,05).
Spremembe na EKG je imelo 19 bolnikov (9,2 %), nanje ni
vplival noben od testiranih dejavnikov tveganja. Pri
obremenitvenem testiranju 83 bolnikov ni doseglo
pri~akovane delovne obremenitve. Vrsta maligne bolezni
(p = 0,00001) in kirur{ki poseg (p = 0,049) sta vplivala na
dose`eno delovno obremenitev v univariatni analizi,
multivariatna analiza pa med izbranimi dejavniki tveganja
ni na{la dejavnika, ki bi vplival na izid.
Rezultati multivariatne analize z odlo~itvenimi drevesi so
pokazali, da je obdobje zdravljenja maligne bolezni
dejavnik, ki najmo~neje vpliva na okvaro srca in deli
osnovno skupino na podskupini. Razvidno je {e bilo, da so
skupina z najve~jim tveganjem za okvaro srca bolniki, ki so
bili zdravljeni v zadnjem obdobju (1989 do 1998). Pri njih
je verjetnost za okvaro kar 73-odstotna (diagram 4).
Med bolniki, ki so bili zdravljeni v zgodnej{ih obdobjih
(1968 do 1978 in 1979 do1988), imajo ve~je tveganje za
okvaro srca bolniki s Hodgkinovo boleznijo, ki so prejeli
odmerek obsevanja nad 30 Gy (89 %), in bolniki, ki so bili
zdravljeni zaradi sarkomov (86 %). Najmanj{e tveganje za
okvaro srca imajo bolniki, ki so bili zdravljeni zaradi
mo`ganskih tumorjev (20 %), in bolniki, ki so prejeli
majhen skupni odmerek antraciklinov, kar je pod 200
mg/m2 (12 %).
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
82
Slika 1. Dopplerski zapis hitrosti toka krvi skozi mitralno zaklopko
pri bolniku, ki je bil zdravljen z antraciklini (motnja
relaksacije).
Preglednica 3. Porazdelitev bolnikov glede na prejeti skupni
odmerek obsevanja na srce.
Skupni odmerek obsevanja (Gy) [tevilo (dele`) bolnikov
< 30 30 (53,6 %)
≥ 30 26 (46,4 %)
Preglednica 4. Porazdelitev 146 bolnikov glede na prejeti skupni
odmerek antraciklinov.
Skupni odmerek antraciklinov [tevilo (dele`) bolnikov
(mg/m2)
≤ 200 62 (42,5 %)
201–400 70 (47,9 %)
> 400 14 (9,6 %)
Opazovanje je trajalo 5 do 32 let. Povpre~no trajanje je bilo 16 let
(preglednica 5).
Trajanje opazovanja (leta) [tevilo (dele`) bolnikov
5–10 38 (18 %)
11–15 48 (22,7 %)
16–20 76 (36 %)
> 20 49 (23,3 %) 
Preglednica 5. Porazdelitev bolnikov glede na dol`ino opazovanja
(~as od diagnoze do kardiolo{ke ocenitve).
Kardiolo{ke preiskovalne metode
Preiskave za oceno strukture in delovanja srca smo
naredili v sodelovanju s Slu`bo za kardiologijo
Pediatri~ne klinike in Klini~nim oddelkom za kardiologijo
Interne klinike. Preiskave so vklju~evale: anamnezo,
fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG),
obremenitveno testiranje na sobnem kolesu in
ehokardiografijo.
Za obdelavo podatkov smo uporabili opisno in univariatno
analizo (test hi-kvadrat) ter multivariatno analizo (model
odlo~itvenega drevesa).
Slika 2. Dopplerjeva ehokardiografija: mitralna insuficienca pri
bolniku, ki je bil zdravljen z obsevanjem mediastinuma.
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 82
Iz diagrama 2 je razvidno, da je verjetnost za okvaro srca
najve~ja v zadnjem obdobju, kjer poraste s pribli`no 50 na
70 odstotkov. Pogostost okvare v prvem in drugem obdobju
zdravljenja je pribli`no enaka.
Sr~na smrt
En bolnik je umrl zaradi nenadne sr~ne smrti 22 let po
kon~anem zdravljenju Hodgkinove bolezni, stadij III B.
Zdravljen je bil dvakrat, v starosti trinajst in {tirinajst let, s
kemoterapijo brez antraciklinov (shema MOPP – nitrogen
mustard, vinkristin, prokarbazin, pronison) in z obsevanjem
prizadetih obmo~ij, tudi mediastinuma, v skupnem
odmerku 30 Gy. Na zadnjem kontrolnem pregledu tri
mesece pred dogodkom je bil brez klini~nih te`av.
Anamneza glede bolezni srca in o`ilja je bila negativna.
Obremenitvenega testiranja in ehokardiografije {e ni
opravil. Obdukcija je prikazala fibrozno zadebelitev stene
levega prekata, najverjetneje po ishemiji. Patohistolo{ki
prikaz stene levega prekata sledi na slikah 3 in 4.
Ena bolnica je umrla zaradi kroni~nega kongestivnega
sr~nega popu{~anja sedem let po kon~anem zdravljenju.
Zdravljena je bila v starosti treh let zaradi embrionalnega
rabdomiosarkoma leve strani prsnega ko{a. Prejemala je
kemoterapijo z antraciklini (velik skupni odmerek nad
400 mg/m2) in alkilirajo~imi sredstvi, obsevali so ji tudi
tumor (45 Gy). V obsevalnem polju je imela tudi srce.
Ob smrti ni bila v remisiji osnovne bolezni.
Sklepi
Pogostost pozne okvare srca pri na{ih bolnikih, ki so bili
zdravljeni v letih od 1968 do 1998, je 53-odstotna (112
bolnikov), vsi so bili brez simptomov. Zaradi sr~ne smrti sta
umrla dva bolnika (1 %).
Dejavniki tveganja za posamezne okvare na srcu so:
• obsevanje za okvaro zaklopk,
• skupni odmerek antraciklinov ter so~asna kemoterapija z
antraciklini in alkilirajo~imi sredstvi za okvaro sistoli~ne
funkcije in raz{iritev sr~nih votlin,
• kemoterapija z antraciklini za okvaro diastoli~ne funkcije.
Najve~je tveganje za kakr{ne koli pozne okvare srca imajo:
• vsi bolniki, ki so bili zdravljeni v zadnjem obdobju, tj.
v letih 1989 do 1998; pri njih je verjetnost za okvaro
73-odstotna,
• bolniki, ki so bili zdravljeni v prvem (1968 do 1978) in
drugem obdobju (1979 do 1988) zaradi Hodgkinovega
limfoma in so prejeli ve~ji skupni odmerek obsevanja
(30 Gy in ve~),
• bolniki, ki so bili zdravljeni v prvem in drugem obdobju
zaradi sarkomov.
Najmanj{e tveganje za pozne okvare na srcu imajo:
• bolniki, ki so bili zdravljeni v prvem in drugem obdobju
zaradi mo`ganskega tumorja, 
• bolniki, ki so bili zdravljeni v zgodnej{ih ~asovnih
obdobjih in so prejeli majhen skupni odmerek
antraciklinov.
• V raziskavi smo ugotovili, da se pozna okvara srca pojavi
pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z obsevanjem in
antraciklini v visokih odmerkih (nad 400 mg/m2). Hkrati
smo potrdili hipotezo, da pride do okvare srca tudi pri
tistih bolnikih, ki so bili zdravljeni s srednje velikimi
(200 do 400 mg/m2) in manj{imi skupnimi odmerki
antraciklinov (pod 200 mg/m2) v kombinaciji z drugimi
citostatiki in/ali obsevanjem.
• S precej{njo verjetnostjo lahko trdimo, da so
kardiotoksi~ni tudi nekateri neantraciklinski citostatiki ali
njihove kombinacije. Bolniki z najve~jim tveganjem za
okvaro srca (zadnje obdobje zdravljenja) so prejemali
kemoterapevtske sheme, sestavljene iz ve~ citostatikov.
• Ker je dele` ugotovljenih sprememb na srcu v zadnjem
obdobju velik, je nujno spremljati s kardiolo{kimi
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
83
Diagram 2. Pogostost okvare srca v razli~nih obdobjih zdravljenja.
(1: 1968–1978, 2: 1979–1988, 3: 1989–1998)
Slika 3. Mi: Intersticijska fibroza miokarda. Barvanje Masson
trikrom, 200-kratna pove~ava.
Slika 4. Mi: Predeli vezivnega tkiva med mi{i~nimi vlakni. Barvanje
Masson trikrom, 40-kratna pove~ava.
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 83
preiskavami vse bolnike, ki so bili v otro{tvu zaradi raka
zdravljeni s kemoterapijo in obsevanjem. ^eprav nimajo
simptomov, lahko pride do nenadne sr~ne smrti.
• Bolnike je treba spremljati z ehokardiografijo najmanj
vsakih tri do pet let oziroma glede na ugotovljene
spremembe. Pri vseh bolnikih je treba oceniti sistoli~no
(FS), diastoli~no funkcijo (IVRT) ter strukturo in delovanje
sr~nih zaklopk. Subklini~no okvaro sistoli~ne funkcije
(zmanj{anje FS) ali diastoli~ne funkcije z raz{iritvijo
levega prekata zdravimo kot kroni~no sr~no popu{~anje
funkcijskega razreda 1 ali 2. Osnovno zdravilo je ACE-
inhibitor, pri te`jih oblikah (simptomatski bolniki) {e
betaadrenergi~ni zaviralci in aldakton. Z zdravljenjem je
mo`no prepre~iti nadaljnje slab{anje okvare srca. Kljub
rednemu spremljanju bolnikov pa lahko pride tudi do
nenadne sr~ne smrti. Ker so zmogljivosti naprav in
razpolo`ljivost osebja omejene, je treba pogosteje
spremljati predvsem bolnike, pri katerih {tevilo
ugotovljenih sprememb z leti nara{~a (okvara sistoli~ne
funkcije, zaklopk).
• Ob kontrolnem pregledu je treba bolnike seznaniti z
vplivom vsakdanjih `ivljenjskih navad. Priporo~ljiva je
zmerna telesna dejavnost, kot so kolesarjenje, tek,
plavanje, tenis, odsvetujemo pa tekmovalni {port, pri
katerem treniranje vklju~uje dvigovanje ute`i in vadbo na
napravah (fitnes). Svetujemo izogibanje kajenju in pitju
alkoholnih pija~, priporo~amo pa ustrezno prehrano z
malo holesterola in trigliceridov. Med morebitno
nose~nostjo je potrebno spremljanje kardiologa. Pri vseh
posegih v splo{ni anesteziji je treba zaradi mo`nih motenj
sr~nega ritma po zdravljenju z antraciklini o tem obvestiti
anesteziologa. Potrebno pa je tudi seznanjanje
zdravnikov in {tudentov medicine z mo`nimi poznimi
posledicami zdravljenja na srcu s kemoterapijo in
obsevanjem ter vklju~itev podro~ja v dodiplomski in
podiplomski {tudij.
Viri
1. Truesdell S, Schwarts CL, Clark E et al. Cardiovascular effect of
cancer therapy. In: Schwarts CL, Hobbie WL, Constine LS eds.
Survivors of childhood cancer. Mosby, 1994; 159-175.
2. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin A, Epstein ML,
Lipshultz S. Clinical cardiotoxicity following anthracycline
treatment for childhood cancer: The pediatric oncology group
experience.  J Clin Oncol 1997; 15: 1544-1552.
3. Shan K, Lincoff M, Young JB. Anthracycline-induced
cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996; 125: 47-58.
4. Schwartz CL. Late effects of treatment in long-term survivors of
cancer. Cancer Treat Rev 1995; 21: 355-366.
5. Hawkins MM. Long-term survivors of childhood cancers: What
knowledge have we gained? Nat Clin Pract Oncol 2004; 1(1):
26-31.
6. Schimmel KJM, Richel DJ, van den Brink RBA, Guchelaar HJ:
Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer treatment reviews
2004; 30: 181-191.
7. Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Factors affecting late
mortality from heart disease after treatment of Hodgkin' s
disease. JAMA 1993; 270: 1949-1955.
8. Velen{ek-Prestor V, Rakovec P, Ko`elj M, Jereb B. Late cardiac
damage of anthracycline therapy for acute lymphoblastic
leukemia. Pediatr Hemat Oncol 2000; 17: 527-540.
9. Bigras JL, Fournier A, Mc Crindle BW, Cartwhright D, Davignon
A, Leclerc JM. Functional cardiac disturbances related to
chemotherapy independent of anthracyclines use in children
with neoplastic disease. The American Journal of Cardiology
1995; 75: 101-103.
■
ONKOLOGIJA / pregledi
leto X / {t. 2 / december 2006
84
2_2006_prelom.qxd  11/30/2006  7:47 PM  Page 84