100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 Priporočila za obravnavo bolnikov s karcinomom Merklovih celic Reccomendations for the treatment of patients with Merkel cell carcinoma Blatnik Olga1, Boc Marko1, Bremec Tomi3, Hočevar Marko1, Karner Katarina1, Luzar Boštjan2, Ocvirk Janja1, Peric Barbara1, Pižem Jože2, Reberšek Martina1, Strojan Primož1 1Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 2Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 3Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. Onkološki inštitut, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana E-mail: mhocevar@onko-i.si Poslano / Received: 12.3.2019 Sprejeto / Accepted: 31.3.2019 doi:10.25670/oi2019-009on UVOD Karcinom Merklovih celic (angl. Merkel cell carcinoma, MCC) je redek in agresiven karcinom kože, za katerim obolevajo predvsem starejši in svetlopolti ljudje. Leta 1972je MCC prvi opisal Cyril Toker in ga poimenoval »trabekularni« karcinom kože. MCC se pogosto lokalno ponovi (25-30 %), zaseva v področne bezgavke (52-59 %) in oddaljene organe (pljuča, jetra, kosti in koža; 34-36 %). Petletno preživetje znaša med 30 in 64 %. EPIDEMIOLOGIJA Incidenca MCC narašča po celem svetu in je večja pri moškem spolu (61,5 %). Najvišja incidenčna stopnja MCC je v Avstraliji in na Novi Zelandiji. V zvezni državi Queensland je bila po podatkih Registra raka med letoma 2006 in 2010 povprečna letna incidenca MCC 1,6/100 000 prebivalcev. Na Švedskem se je incidenčna stopnja z 0,18/100 000 prebivalcev leta 1993 povečala na 0,33/100 000 prebivalcev leta 2007. MCC se večinoma pojavlja pri starej ših in belopoltih ljudeh. Povprečna starost bolnika ob odkritju bolezni je 76 let pri ženskah in 74 let pri moških, le 5 % bolnikov je ob postavitvi diagnoze mlaj ših od 50 let. Po podatkih Registra raka je bilo v obdobju 2005-2014 v Sloveniji obravnavanih 64 bolnikov z MCC, kar pomeni od 2 do 12 primerov letno. ETIOPATOGENEZA MCC se najverjetneje razvije iz Merklovih celic, ki imajo funkcijo kožnih mehanoreceptorjev in se nahajajo v bazalni plasti epider-misa in dlačnih foliklih. Po drugi teoriji naj bi MCC vzniknil iz nezrele, pluripotentne zarodne celice, ki med maligno preobrazbo pridobi nevroendokrine lastnosti. Glavni vzročni dejavniki za nastanek MCC so: okužba s poli-omavirusom Merklovih celic (angl. Merkel cell polyomavirus, MCPyV), izpostavljenost ultravijoličnemu (UV) sevanju in imunosuprimiranost. UV-sevanje MCC se pojavlja predvsem na soncu izpostavljenih delih kože, zlasti pri svetlopoltih ljudeh in na geografskih predelih z višjim ultravijoličnim B (UVB) solarnim indeksom. Pogosteje nastane pri bolnikih, zdravljenih s psoralenom in UVA (PUVA) fotoke-moterapijo. Le-ti imajo do 100-krat večje tveganje za nastanek MCC. Izpostavljenost UV-sevanju naj bi prispevala k razvoju MCC, ki ni povezan z okužbo s poliomavirusom. Imunosuprimiranost MCC se pogosteje pojavlja pri bolnikih po presaditvi organov, pri bolnikih, okuženih z virusom človeške imunske pomanjkljivosti (angl. Human Immunodeficiency Virus, HIV), in pri bolnikih z B-celičnimi limfomi. Bolniki po presaditvi organov imajo 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 24-krat večje tveganje za nastanek MCC, le-ta se pojavi približno deset let po presaditvi organov. Imunosupresija naj bi pospešila razmnoževanje MCPyV in delovala sinergistično pri nastanku mutacij in karcinogenezi. Poliomavirus Merklovih celic Poliomavirus Merklovih celic (MCPyV) je ubikvitaren virus DNA, ki ga je leta 2008 odkril Feng. Okužba z MCPyV se pojavlja v 80 % primerov MCC. MCPyV kodira dva glavna onkoproteina, veliki in mali tumorski antigen. Do preobrazbe Merklovih celic v MCC pride preko vključitve MCPyV DNA v genom in mutacije velikega tumorskega antigena. V redkih primerih MCPyV ni vpleten v nastanek MCC. V nastanek t.i. MCPyV-negativnega MCC naj bi bila vpletena somatska mutacija tumor supresorskega gena TP53 in retinoblastoma (RB1). KLINIČNA SLIKA MCC se značilno pojavlja pri starejših, svetlopoltih ljudeh kot hitro rastoč, neboleč, čvrst, sijoč, rdečkast ali modrikast nodus. Redkeje so prisotne ulceracije in kruste. Ob odkritju je velikost tumorja večinoma manj kot 2 cm, vendar lahko doseže velikost tudi preko 20 cm. Najpogosteje se pojavlja na glavi in vratu (43 %), zgornjih okončinah (24 %), spodnjih okončinah (15 %) in trupu (11 %). Ob postavitvi diagnoze ima 65 % bolnikov lokalno omejeno bolezen, pri 26 % bolnikov so prisotni zasevki v področnih bezgavkah in pri 8 % bolnikov oddaljeni zasevki. Pri 3,6 % bolnikov z zasevki v bezgavkah je izvor primarnega tumorja neznan, najverjetneje zaradi spontane regresije primarnega tumorja. Pri klinični postavitvi diagnoze nam je v pomoč akronim AEIOU - asimptomatski (angl. Asymptomatic), hitro rastoč (angl. Expanding rapidly), pri imunosuprimiranih bolnikih (angl. Immune suppression), starejših od 50 let (angl. Older than 50 years age), na UV-sevanju izpostavljenih predelih kože (angl. Ultraviolet- -exposed area/fair skin). Dermoskopska slika MCC nima značilne dermoskopske slike, vendar so v manj ših retrospektivnih raziskavah v dermoskopski sliki opisovali svetlo rdeča področja, linearne, nepravilne in polimorfne krvne žile. DIFERENCIALNA DIAGNOZA MCC lahko posnema številne maligne in benigne tumorje kože: bazalnocelični karcinom, ploščatocelični karcinom, amelanotični melanom, kožni limfom, kožne metastaze, piogeni granulom, lipom in adneksalne tumorje. PATOLOGIJA 1. Makroskopski pregled in narezovanje vzorca Pristop k makroskopskem pregledu in narezovanju vzorca je odvisen od vrste tkivnega vzorca (diagnostična biopsija, popolna odstranitev tumorja, reekscizija brazgotine po predhodnem posegu). D iagnostična biopsija Pri diagnostični biopsiji barvanje kirurških robov ni potrebno. Vzorce premera do 3 mm nakoličimo v celoti. Debelejše vzorce režemo na 2-3 mm debele rezine, pravokotno na epidermis, če je slednji prisoten v biopsijskem vzorcu. Ekscizija tumorja Vzorec izmerimo v vseh treh dimenzijah in rezultat izrazimo v milimetrih. Največji premer tumorja izmerimo glede na njegovo krajšo in daljšo os ter dodatno izmerimo višino tumorja glede na okolišnji epidermis, rezultat izrazimo v milimetrih. Natančno opišemo tumor (barva, prisotnost ulceracije...), izmerimo njegovo oddaljenost od stranskih kirurških robov in od kirurškega dna. Opišemo in izmerimo morebitne dodatne spremembe v vzorcu. Če je vzorec označen s kirurškimi šivi, robove ekscizije obarvamo z vsaj dvema različnima barvama, kar omogoča ustrezno orientacijo vzorca. Vzorec režemo na 2-3 mm debele vzporedne rezine, praviloma pravokotno na dalj šo os vzorca. Če vzorec ni označen s kirurškimi šivi, lahko skrajna konca položimo v isto kaseto. Praviloma položimo v eno kaseto le en tkivni vzorec, kar omogoči optimalno rezanje vzorca. Nakoličimo celoten vzorec, kar je še posebej pomembno pri neostro omejenih tumorjih. Reekscizija brazgotine po predhodnem posegu Postopamo enako kot pri narezovanju ekscizije tumorja. Če so vzorci veliki in makroskopsko ni rezidualnega tumorja, natančno vzorčimo le predel brazgotine, kirurške robove v tem primeru vzorčimo naključno. Biopsija varovalne bezgavke Fiksiran vzorec bezgavke oz. maščevja izmerimo v treh dimenzijah. Če se bezgavke drži maščevje, ga previdno odstranimo in položimo v posebno tkivno kaseto. Bezgavko po najdalj ši osi narežemo na paralelne, 2 mm debele rezine in jih obrnemo na paralelne rezne ploskve. Natančno pregledamo in opišemo rezne ploskve (barva, zamaščenost, morebitne žariščne lezije, obarvanost z modrilom...). V tkivne kasete položimo čimveč rezin. Disekcija bezgavk Resektat bezgavčne lože (nevarovalne bezgavke) vzorčimo po standardnih postopkih. Pozorni smo na morebitno orientacijo vzorca. Izoliramo vse bezgavke in jih, odvisno od velikosti, v celoti vklopimo v ustrezno število tkivnih kaset. Iz makroskopsko jasnih metastatskih bezgavk ali paketov bezgavk lahko odvzamemo le reprezentativne vzorce. 2. Histopatološki pregled a. Maksimalni premer tumorja Maksimalni premer tumorja ocenimo glede na kombinacijo makroskopskih in mikroskopskih meritev in ga izrazimo v milimetrih. b. Nivo invazije Nivo invazije ocenimo podobno kot pri melanomu in ga lahko izrazimo z nivojem invazije po Clarku (II: papilarni dermis ni v celoti izpolnjen s tumorskimi celicami, III: papilarni dermis je v celoti izpolnjen s tumorskimi celicami, IV: tumor vrašča v reti-kularni dermis in V: tumor vrašča v podkožno maščevje). Nivoja invazije po Clarku ne navajamo, če tumor prerašča podkožno maščevje. V tem primeru navedemo, v katere strukture tumor vrašča. Invazija v fascijo, skeletno mišico, hrustanec ali kost so značilnosti stadija pT4. MCC izjemoma raste samo znotraj epidermisa (in-situ MCC, intraepidermalni MCC, Clark I). c. Debelina tumorja Debelimo tumorja izmerimo tako kot debelino melanoma (od vrha granularne plasti oziroma od dna ulceracije do najglobljega dela tumorja) in izrazimo v milimetrih. 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 d. Število mitoz Število mitoz določamo tako kot pri melanomu. Poiščemo predel tumorja z največjo mitotsko aktivnostjo in preštejemo število mitoz na 1 mm2. Glede na to, da imajo karcinomi Merklovih celic praviloma visoko mitotsko aktivnost in visoko število apoptoz, moramo paziti, da apoptotskih tumorskih celic ne zamenjamo z mitotskimi tumorskimi celicami. Nekatere študije nakazujejo možnost, da je proliferacijski indeks (Ki67/MIB1) nad 50 % povezan s slabšo napovedjo in bolj agresivnim potekom bolezni. Navedba proliferacijskega indeksa tumorja zaenkrat ni obvezen del standardiziranega izvida, je pa priporočljiva. e. Histološki tip rasti Ločimo nodularni in infiltrativni tip rasti. Če sta prisotna oba tipa rasti, nodularni in infiltrativni, v izvidu navedemo le infiltrativni tip rasti. Podatki nakazujejo, da je nodularni tip rasti povezan z ugodnejšim biološkim potekom. f. Histološki podtip tumorja Histološki podtipi so naslednji: intermediarni (difuzna rast relativno velikih tumorskih celic, ponavadi v tumorskih plažah), drobnocelični (majhne okrogle diskohezivne celice), trabekularni (plaže tumorskih celic so debele 2-3 celične sloje) in kombinirani. Čeprav napovedni pomen histoloških podtipov zaenkrat ni jasen, ima drobnocelični podtip najverjetneje ugodnejši biološki potek. g. Limfocitni infiltrat v tumorju Limfocitni vnetni infiltrat v tumorju ocenjujemo podobno kot v melanomu (odsoten, brisk, non-brisk). Prisotnost limfocitnega infiltrata znotraj tumorja je najverjetneje negativni napovedni dejavnik pri MCC. h. Regresija Regresijo v MCC ocenjujemo podobno kot regresijo v melanomu. i. Limfovaskularna invazija (zunaj tumorja) Zaenkrat je dokazana le napovedna vrednost limfovaskularne invazije zunaj tumorja. V izvidu navedemo tudi prisotnost oziroma odsotnost znotrajtu-morske limfovaskularne invazije. j. In-transit zasevek/zasevki In-transit zasevek je definiran kot tumor, ki je ločen od primarnega tumorja z normalnimi tkivnimi strukturami. Zaradi dodatne mednarodne standardizacije je in-transit zasevek MCC dodatno definiran kot: • diskontinuiran tumorski otoček oziroma skupinica tumorskih celic, premera več kot 0,05 mm in • tumor je jasno ločen od primarne tumorske mase (najmanj 1 mm) z normalnim dermisom (brez fibroze oziroma vnetja). Prisotnost in-transit zasevka/zasevkov je značilnost stadija N2. k. Prisotnost pridruženega tumorja (sekundarne malignosti) MCC se pogosto pojavlja skupaj z drugimi malignimi tumorji na isti lokaciji (v več kot 30 %). Najpogostejši takšni tumorji so kronična limfocitna levkemija, ploščatocelični karcinom (in situ ali invazivni), melanom in adneksalni tumorji kože. Če je prisotna sekundarna malignost, v izvidu navedemo standardiziran izvid za ta tip sekundarne malignosti (npr. za melanom, ploščatocelični karcinom...). l. Kirurški robovi Izmerimo oddaljenost tumorja od stranskih kirurških robov in od kirurškega dna (oddaljenost izrazimo v milimetrih). Glede na priporočila Britanskega združenja za patologijo je mogoče oddaljenost od kirurških robov ocenjevati tudi po naslednji shemi: • Kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani. • Tumor je oddaljen manj kot 1 mm od kirurškega (stranskega, globokega) roba. • Tumor je oddaljen med 1 in 5 mm od kirurškega (stranskega, globokega) roba. • Tumor je oddaljen več kot 5 mm od kirurškega (stranskega, globokega) roba. m. Status bezgavk Iz vsakega parafinskega bloka varovalnih bezgavk se zaporedno odrežeta po dve rezini, debeli po 1 |im, ki se pobarvata po naslednjem protokolu: 1. rezina: hematoksilin in eozin 2. rezina: citokeratin 20 (CK20). Na prvo rezino, pobarvano z imunohistokemičnim protitelesom proti CK20, laboranti odrežejo tudi ustrezne pozitivne in negativne kontrolne vzorce. Če patolog pri pregledu ne najde zasevkov in so vse rezine tehnično primerne, zaključi, da v bezgavki ni zasevka. Opiše morebitne druge spremembe v bezgavki. Ocenjevanje zasevkov v bezgavki je brez uporabe dodatnih imunohistokemičnih označevalcev lahko zelo težavno, zato je uporaba imunohistokemičnih označevalcev ob negativnem izvidu svetlobnomikroskopskega pregleda nujna. Tehnično neustrezne preparate je treba ponovno odrezati in pobarvati. Če so v preparatih spremembe, ki so suspektne, vendar ne prepričljive za zasevek, patolog po presoji naroči dodatne preparate (poglobljene in/ali pobarvane na CK20 ali z drugimi protitelesi). Standardiziran izvid za varovalno bezgavko pri karcinomu Merklovih celic mora vsebovati naslednje podatke: • število varovalnih bezgavk • število pozitivnih varovalnih bezgavk • število, velikost (premer največjega depozita), lokacijo (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna) zasevkov in podatek o ekstranodalnem širjenju zasevkov. Če z mikroskopskim pregledom v nevarovalni bezgavki najdemo jasen zasevek, ki morfološko ustreza primarnemu karcinomu, dodatna imunohistokemična barvanja niso potrebna. Na vseh bezgavkah, v katerih v preparatih, obarvanih s hematoksilinom in eozinom (H&E), ne najdemo zasevka, je treba opraviti vsaj imunohistokemično barvanje s CK20 in po potrebi še s katerim od drugih ustreznih protiteles (glej poglavje 3!), preden bezgavko razglasimo za negativno. Če je v imunohistokemičnemu barvanju s širokospektralnim citokeratinom, zlasti CKAE1/AE3, pozitivna samo ena celica ali le posamezne izolirane celice, je nujna korelacija z morfologijo v preparatih H&E in v določenih primerih tudi dodatna imunohistokemična barvanja, saj lahko nekatere druge celice in strukture v bezgavki, npr. makrofagi, navzkrižno reagirajo s protitelesi proti citokeratinom. Izolirane tumorske celice v bezgavki klasificiramo kot mikrome-tastaze (pN1a). 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 3. Imunofenotipizacija tumorja Diagnozo MCC moramo dodatno potrditi z uporabo imunohis-tokemičnih označevalcev, s katerimi izključimo tudi ostale diferencialno diagnostične možnosti (npr. melanom, limfom, zasevke nevroendokrinega karcinoma v kožo, rabdomiosarkom...). Klasičen imunofenotip MCC je naslednji: CK20 +, CAM 5.2 +, CK-AE1/AE3 +, CD56+, kromogranin +, sinaptofizin +, nevrofi-lament + in nevronsko specifična enolaza +. Vzorec pozitivnosti je ponavadi perinuklearen in pikčast, lahko je tudi citoplazmatski in membranski, oziroma kombinacija vseh treh. Zelo redko so primarni kožni MCC CK20 - in CK7 +, izjemoma tudi TTF1 +. V takšnih primerih je nujna ustrezna klinično-pato-loška korelacija za izključitev morebitnega zasevka drobnocelič-nega karcinoma pljuč. Minimalni nabor imunohistokemičnih preiskav ob sumu na MCC mora vsebovati naslednje imunohistokemične označevalce: CK20, CK AE1/AE3 in/ali CAM 5.2, kromogranin in/ali sinaptofizin, TTF-1, CD45, S100 in melan A. STANDARDIZIRAN HISTOPATOLOŠKI IZVID PRI PRIMARNEM KOŽNEM MCC 1. Največji premer tumorja v milimetrih 2. Nivo invazije a. Clark I-V b. Navedi strukturo, v katero tumor vrašča 3. Debelina tumorja v mm 4. Število mitoz na mm2 a. Proliferacijski indeks (MIB1): navedi odstotek pozi tivnih tumorskih celic (opcijsko!) 5. Histološki tip rasti a. Nodularni b. Infiltrativni 6. Histološki podtip tumorja a. Intermediarni b. Drobnocelični c. Trabekularni d. Kombinirani (navedi, katere kombinacije) 7. Limfocitni infiltrat v tumorju a. Odsoten b. Brisk c. Non-brisk 8. Regresija a. Odsotna b. Prisotna 9. Limfovaskularna invazija a. Odsotna b. Prisotna, zunaj tumorja c. Prisotna, znotraj tumorja 10. In-transit zasevek/zasevki a. Odsotni b. Prisotni (navedi oddaljenost od kirurških robov v milimetrih) 11. Pridruženi tumor a. Ni prisoten b. Prisoten (navedi, kateri, postopaj po standardizira nem histopatološkem izvidu) 12. Kirurški robovi a. Navedi oddaljenost od bližjega stranskega kirurškega roba in kirurškega dna (v milimetrih) 13. Status bezgavk a. Bezgavka/bezgavke niso tumorsko infiltrira ne (ni zasevkov - nujna uporaba imunohistokemičnih označevalcev) b. Prisotni so zasevki - navedi status bezgavk, izražen kot razmerje med številom metastatskih bezgavk in številom vseh pregledanih bezgavk i. Navedi premer največjegazasevkavmilimetrih ii. Navedi število in lokacijo (subkapsularna, parenhimska, multifokalna, kombinirana, ekstenzivna) zasevka/zasevkov iii. Navedi morebitno ekstrakapsularno/ek stranodalno širjenje PROGNOSTIČNI DEJAVNIKI Najpomembneje na prognozo vpliva velikost primarnega tumorja, njegovo morebitno preraščanje v sosednje strukture (fascija, mišica, hrustanec ali kost) in prisotnost regionalnih ali oddaljenih zasevkov. Pomembni dejavniki primarnega tumorja, ki tudi vplivajo tako na preživetje kakor tudi na verjetnost regionalnih zasevkov, so še: debelina po Breslowu (razdalja med vrhom granularne plasti epidermisa in najglobljo točko invazije, ocenjena v milimetrih), status kirurških robov (pozitivni/negativni), limfovaskularna invazija, mitotski indeks (število mitoz/mm2 ali MIB-1), tip rasti (glej patologijo), limfocitna infiltracija in prisotnost sekundarnih rakov (zlasti kožnih). Bolniki s serumskimi protitelesi proti MCPyV ob postavitvi diagnoze imajo bistveno manj somatskih mutacij v tumorskih celicah in bistveno manj šo verjetnost ponovitve bolezni kot bolniki, ki teh protiteles nimajo. DIAGNOZA IN ZAMEJITVENE PREISKAVE • Anamneza, kliničen pregled celotne kože in bezgavčnih lož • citolo ška punkcij a ali • kirurška biopsija s 5-mm varnostnim robom. Če je diagnoza citološko/histološko potrjena, so indicirane slikovne zamejitvene preiskave pri: • klinično prisotnih regionalnih zasevkih • simptomih in znakih, ki so sumljivi za sistemski razsoj. Priporoča se FDB PET-CT ali eventualno CT vratu/prsnega koša/trebuha/medenice s kontrastom in MRI glave glede na klinično sliko. Slikovne zamejitvene preiskave so opcij ske tudi pri bolnikih s klinično lokalizirano boleznijo (stadij I in II). Opcijsko je tudi določanje prisotnost MCPyV onkoprotein protiteles v serumu: • seronegativni - večje tveganje ponovitve bolezni • seropozitivni - naraščajoči titer je verjetno zgodnji pokazatelj ponovitve bolezni. TNM Tumor (T) Stadiji karcinoma Merklovih celic so določeni glede na velikost tumorja, patohistološke lastnosti tumorja ter prisotnost regionalnih zasevkov in/ali oddaljenih zasevkov. Prognostično pomembna je klinična ocena velikosti tumorja, če ta ni na voljo, uporabimo patologovo makroskopsko ali mikroskopsko oceno velikosti tumorja. Ocena debeline tumorja po Breslowu (razdalja med granularno plastjo epidermisa in najnižjo točko invazije tumorja) je le redko na voljo, kljub temu, da so nekatere raziskave pokazale njen vpliv na preživetje. Redno poročanje debeline po Breslowu bo omogočilo natančnejšo opredelitev njene napovedne vrednosti. 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 Kategorija T Lastnosti TX Primarnega tumorja ni mogoče oceniti T0 Primarnega tumorja ni Tis In situ primarni tumor T1 Klinično največji premer tumorja < 2 cm T2 Klinično največji premer tumorja > 2 cm a < 5 cm T3 Klinično največji premer tumorja > 5 cm T4 Primarni tumor sega v fascijo, mišico, hrustanec ali kost Regionalne bezgavke (N) Prisotnost zasevkov v regionalnih bezgavkah je pomemben napovedni dejavnik preživetja. Preživetje bolnikov s klinično odkritimi zasevki v bezgavkah je slabše od preživetja bolnikov z okultnimi zasevki, odkritimi z biopsijo varovalne bezgavke (SNB). Preživetje bolnikov z zasevki v bezgavkah v odsotnosti primarnega tumorja (origo ignota primarni tumor) je podobno preživetju ob okultnih zasevkih v bezgavkah. Klinična Patološka Kategorija N Lastnosti Kategorija pN Lastnosti NX Regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti (predhodno odstranjene, habitus) pNX Regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti (predhodno odstranjene, habitus) N0 Klinični pregled in/ali slikovna diagnostika ne odkrijeta reg. zasevkov pN0 Reg. zasevkov patohistološka analiza ne potrdi N1 Zasevki v reg. bezgavkah pN1 Zasevki v reg. bezgavkah pN1a(sn) Klinično okultni zasevki v reg. bezgavkah, odkriti z SNB pN1a Klinično okultni zasevki v reg. bezgavkah, odkriti po disekciji lože pN1b Klinično in/ali s slikovno diagnostiko odkriti zasevki v reg. bezgavkah, potrjeni mikroskopsko N2 In-transit zasevki* v odsotnosti reg. zasevkov pN2 In-transit zasevki* v odsotnosti reg. zasevkov N3 In-transit zasevki* skupaj z reg. zasevki pN3 In-transit zasevki* skupaj z reg. zasevki * zasevki ločeni od primarnega tumorja, ki se nahajajo med primarnim tumorjem in bezgavčno ložo ali distalno od primarnega tumorja Oddaljeni zasevki (M) Klinična Patološka Kategorija M Lastnosti Kategorija pM Lastnosti M0 Klinični pregled ali slikovna diagnostika ne odkrijeta oddaljenih zasevkov pM0 Klinični pregled ali slikovna diagnostika ne odkrijeta oddaljenih zasevkov M1 Oddaljeni zasevki odkriti s kliničnim pregledom in/ali slikovno diagnostiko pM1 Oddaljeni zasevki potrjeni mikroskopsko M1a Odd. zasevki kože, podkožja ali bezgavk zunaj reg. lože pM1a Odd. zasevki kože, podkožja ali bezgavk zunaj reg. lože, potrjeni mikroskopsko M1b Pljučni zasevki pM1b Pljučni zasevki, potrjeni mikroskopsko M1c Zasevki drugih visceralnih organov pM1c Zasevki drugih visceralnih organov, potrjeni mikroskopsko 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 Stadij bolezni (S) 5-letno preživetje bolnikov je odvisno od stadija bolezni v času odkritja. Preživetje bolnikov z MCC premera < 2 cmje 62,8-%. Ob zasevku v varovalni bezgavki je 5-letno preživetje 40,3-%, znatno slabše pa ob odkritih in-transit zasevkih, le še 26,8-%. 5-letno preživetje bolnikov z oddaljenimi zasevki je 13,5-%. Klinični stadij Patološki stad ij Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 0 T1 N0 M0 I T1 N0 M0 I T2-3 N0 M0 IIA T2-3 N0 M0 IIA T4 N0 M0 IIB T4 N0 M0 IIB T0-4 N1-3 M0 III T1-4 N1a(sn) ali N1a M0 IIIA T0 N1b M0 IIIA T1-4 N1b-3 M0 IIIB T0-4 Katerikoli N M1 IV T0-4 Katerikoli N M1 IV KIRURŠKO ZDRAVLJENJE Pri bolnikih s klinično negativnimi regionalnimi bezgavkami: • Široka ekscizija z 1-2 cm lateralnega varnostnega roba do spodaj ležeče fascije in biopsija varovalne bezgavke (BVB). • Če je le mogoče, naj bo BVB opravljena istočasno s široko ekscizijo. • Obsežno podminiranje tkiva ali rekonstrukcija defekta naj bo odložena do potrditve negativnih kirurških robov. • Če rane (defekta) ni možno primarno zašiti, je indicirano kritje s kožnimi presadki in ne lokalnimi režnji. Pri bolnikih s klinično pozitivnimi regionalnimi bezgavkami: • kirurška ekscizija z 1-2 cm lateralnega varnostnega roba do spodaj ležeče fascije • disekcija regionalne bezgavčne lože ali RT bezgavčne lože, če je kirurški poseg kontraindiciran. Pri bolnikih z pozitivno BVB: • disekcija regionalne bezgavčne lože • RT regionalne bezgavčne lože, če je kirurški poseg kontrain-diciran. Kirurško zdravljenje oddaljenih zasevkov; le v skrbno izbranih primerih oligometastaske bolezni po predstavitvi multidiscipli- narnemu konziliju. RADIOTERAPIJA INDIKACIJE 1. Primarni tumor • premer <1 cm, široka ekscizija, brez negativnih prognostič-nih dejavnikov (limfovaskularna invazija, imunosupresija)^ opazovanje (NI pooperativne RT) • premer < 1 cm, široka ekscizija, z negativnimi prognostični-mi dejavniki (limfovaskularna invazija, imunosupresija) ^ pooperativna RT • neoperabilen tumor, bolnik zavrne/ ni primeren za operativni poseg, operacija bi povzročila nesprejemljivo morbiditeto ^ definitivna RT 2. Področne bezgavke • cN0, BVB ni bila narejena ali je bila izvedena neuspešno/ tehnično neustrezno^ RT drenažnega področja • cN0, BVB negativna IN: • predhodno narejena ekscizija primarnega tumorja (možnost spremenjenih drenažnih poti) ali • imunohistokemija varovalne bezgavke ni/neustrezno narejena • področje glave in vratu (aberantna limfatična drenaža in pogosto multipli drenažni bazeni) • imunosupresija (npr. po transplantaciji organa) ^ možnost lažno negativnega izvida ^ RT drenažnega področja • cN0, BVB pozitivna ^ pooperativna RT (po disekciji bezgavk drenažnega področja, samo pri znatnem tumorskem bremenu) • cN+ ^ pooperativna RT (po disekciji bezgavk drenažnega področja, če so s karcinomom preraščene multiple bezgavke in/ali je prisotno ekstrakapsularno širjenje) • cN0, BVB pozitivna ALI cN+: bolnik odkloni/ni sposoben za operativni poseg ^ definitivna RT 3. O ddalj eni zasevki • po presoji multidisciplinarnega konzilija Načela RT 1. Primarni tumor • uporaba bolusa (za zagotavljanje ustrezno visoke kožne doze) • širok rob (5 cm) okoli primarnega tumorja (če je to možno) • predhodna operacija - adjuvantna RT (2 Gy/frakcijo): • R0, 50-56 Gy • R1, 56-60 Gy R2 (dodatna resekcija ni možna), 60-66 Gy • brez predhodne operacije - definitivna RT: 60-66 Gy (2 Gy/ frakcijo) • paliativna RT: krajši obsevalni režimi z višjimi dnevnimi frakcijami (npr. 30 Gy/10 frakcijah) 2. Področne bezgavke - drenažno področje • če je primarni tumor blizu, tudi RT in-transit limfangij (sicer ne - morbiditeta) • ni narejena BVB ali disekcija bezgavk drenažnega področja (2 Gy/frakcijo): 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 klinično evidentna limfadenopatija, 60-66 Gy • klinično ni tipnih/vidnih bezgavk, tveganje za subklinično bolezen, 46-50 Gy • narejena BVB, brez disekcije bezgavk drenažnega področja: BVB negativna, tveganje za lažno negativen izvid, 50-56 Gy BVB pozitivna, znatno tumorsko breme, 50-56 Gy • disekcija bezgavk drenažnega področja z multiplimi prizadetimi bezgavkami in/ali ekstrakapsularnim širjenjem, 50-60 Gy SISTEMSKO ZDRAVLJENJE Adjuvantno sistemsko zdravljenje Standardnega adjuvantnega sistemskega zdravljenja pri MCC ni registriranega in ga mednarodne smernice ne priporočajo. Sistemsko zdravljenje regionalno napredovale nemetastatske bolezni V primeru regionalne bolezni ni standardnega sistemskega zdravljenja in se ne priporoča, ker glede na rezultate retrospektivnih analiz ni dobrobiti za preživetje. V primeru klinične presoje pri posameznem bolniku glede na njegovo splošno stanje, sočasne bolezni in zdravila, ki jih jemlje, prihaja v poštev sistemska kemoterapija: • cisplatin +/- etopozid • karboplatin +/- etopozid Sistemsko zdravljenje napredovalega neresektabilnega in metastatskega MCC Sistemsko zdravljenje napredovalega metastatskega MCC vključuje imunoterapijo z anti-PD-1 in anti-PD-Ll monoklonski-mi protitelesi ter s sistemsko kemoterapijo. Če je na voljo možnost vključitve v klinično raziskavo, se jo priporoča. O sistemskem zdravljenju se odločamo individualno pri vsakem bolniku, glede na obsežnost metastatske bolezni, prisotnih simptomov bolezni, stanja zmogljivosti bolnika in njegovih sočasnih bolezni in redno terapijo, ki jo jemlje zaradi sočasnih bolezni. Sistemsko zdravljenje z imunoterapijo • Anti-PD -L1 monoklonsko protitelo: avelumab* (Kategorija 2A) • Anti-PD -1 monoklonsko protitelo: pembrolizumab^, nivolumab^ (Kategorija 2A) Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo (v primeru kontraindikacij za imunoterapij o) • Cisplatin +/- etopozid (Kategorija 2A) • karboplatin +/- etopozid (Kategorija 2A) • topotekan (Kategorija 2 A) • CAV- ciklofosfamid, doksorubicin ali epirubicin, vinkristin (Kategorija 2A) • Ko bo zdravljenje razvrščeno na B-listo zdravil, bo s tem zagotovljeno financiranje s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS). •Ko bo zdravljenje odobreno s strani Evropske agencije za zdravila (EMA) in razvrščeno na B-listo zdravil, bo s tem zagotovljeno financiranje s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS). SLEDENJE Pri 25-50 % bolnikov lahko pričakujemo ponovitev bolezni, kar se v 90 % odstotkih zgodi v prvih dveh letih. Bolniki imajo ob tem tudi večjo verjetnost novih primarnih rakov (zlasti kožnih), to tveganje je doživljenjsko. Bolnike sledimo bolj pogosto v prvih 2-3 letih: • 1.- 2. leto po zaključku zdravljenja vsakih 3-6 mesecev • 3.- 5. leto vsakih 6-12 mesecev. Ob kontrolah opravimo: • anamneza, kliničen pregled celotne kože in bezgavčnih lož • določanje prisotnost MCPyV onkoprotein protiteles v serumu. Slikovna diagnostika (PET-CT ali CT vratu/prsnega koša/ trebuha/medenice s kontrastom, MRI glave) opravimo samo glede na klinično sliko. Izjema so imunosuprimirani bolniki, kjer slikovno diagnostiko opravljamo periodično (FDG PET-CT 1-krat letno). 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2019 LITERATURA 1. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Merkel Cell Carcinoma. V.1.2019 (on line). Avaible: http://www.nccn. org/profesionals/phisician_gls/PDF/colon.pdf. Accessed November 13, 2018. 2. Rak v Sloveniji 2015. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2018. 3. Slater D, Walsh M. Standards and datasets for reporting cancers. Dataset for the histological reporting of primary cutaneous Merkel cell carcinoma and regional lymph nodes. The royal college of Pathologists. May 2014. https://cap. objects.frb.io/protocols/cp-skin-merkelcell-17protocol-4001. pdf 4. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol;17 (10):1374-1385, 2016. 5. Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after >1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer, 6(1):7, 2018. 6. D'Angelo SP, Russell J, Lebbe C, et al. Efficacy and Safety of First-line Avelumab Treatment in Patients With Stage IV Metastatic Merkel Cell Carcinoma: A Preplanned Interim Analysis of a Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Mar 22. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0077. [Epub ahead of print] 7. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2016 Jun 30; 374(26):2542-52. doi: 10.1056/ NEJMoa1603702. Epub 2016 Apr 19. 8. Walocko FM, Scheier BY, Harms PW, et al. Metastatic Merkel cell carcinoma response to nivolumab. J Immunother Cancer. 2016 Nov 15;4:79. eCollection 2016. 9. Satpute SR, Ammakkanavar NR, Einhorn LH. Role of platinum-based chemotherapy for Merkel cell tumor in adjuvant and metastatic settings. Journal of Clinical Oncology 2014;32:9049-9049. 10. Iyer JG, Blom A, Doumani R, Lewis C, et al. Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Med. 2016 Sep;5(9):2294-301. doi: 10.1002/cam4.815. Epub 2016 Jul 19. 11. Cowey CL, Mahnke L, Espirito J, et al. Real-world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol. 2017 Aug;13(19):1699-1710. doi: 10.2217/fon-2017-0187. Epub 2017 Jun 13. 12. Becker JC, Lorenz E, Ugurel S, et al. Evaluation of real-world treatment outcomes in patients with distant metastatic Merkel cell carcinoma following second-line chemotherapy in Europe. Oncotarget. 2017;8(45):79731-79741. 13. Tai P, Park YS, Nighiem PT. Staging and treatment of Merkel cell carcinoma. http://www.uptodate.com. Accessed November 13, 2018.