Jasna Klen1, Jurij Janež2 Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga Wilson’s Disease – The Perspective of An Internist and An Abdominal Surgeon IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: akutna jetrna odpoved, kronična jetrna odpoved, Wilsonova bolezen, kelatorji, presaditev jeter Wilsonova bolezen ali hepatolentikularna degeneracija je redka bolezen, ki nastane zara- di motnje v metabolizmu bakra in se navadno pojavi med 5. in 35. letom. Klinična slika je zelo pestra. Poleg jetrne odpovedi lahko pričakujemo tudi nevrološke ali nevropsihiatrične motnje. Včasih težko ločimo bolezen od ostalih akutnih oz. kroničnih jetrnih odpovedi, vendar nam je v veliko pomoč izmerjena količina ceruloplazmina v plazmi ali pa baker v 24-urnem urinu. Temeljno zdravljenje so kelatorji in presaditev jeter v primeru akutne odpovedi. V prihodnosti bo treba možnosti in varnost genetskega zdravljenja Wilsonove bolezni še osvetliti. aBSTRaCT KEY WORDS: acute liver failure, chronic liver failure, Wilson disease, chelators, liver transplantation Wilson’s disease or hepatolenticular degeneration is a rare disease caused by a disorder of copper metabolism and usually occurs between the ages of 5 and 35. The clinical pic- ture is very diverse, in addition to liver failure, neurological or neuropsychiatric disor- ders can occur. It is sometimes difficult to distinguish the disease from other acute or chronic hepatic failures, but the measured amount of ceruloplasmin in plasma or cop- per in 24-hour urine is very helpful. Main therapy is treatment with chelators and trans- plantation in case of acute liver failure. However, gene therapy still needs to be clarified for use in the future, and current use needs to be further elucidated. 1 Doc. dr. Jasna Klen, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; jasna.klen@gmail.com 2 Doc. dr. Jurij Janež, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 215Med Razgl. 2021; 60 (2): 215–26 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 215 UvOD Hepatolentikularna degeneracija ali Wilso- nova bolezen (angl. Wilson’s disease, WD) je redka monogenetska motnja v metaboliz- mu bakra (Cu), ki se deduje avtosomno rece- sivno. Vzrok bolezni je mutacija gena ATP7B (angl. copper-transporting ATPase 2), ki se nahaja na kromosomu 13q14.3 in kodira encim ATP-azo tipa B. Ima 21 eksonov in 20 intronov. Najbolje opredeljen je 5́ nepre- pisan del, kar lahko vidimo na sliki 1. V jetrih je velikost kodirane mRNA 8 kilobaz (kb). Omenjeni gen so odkrili leta 1993 (1). Najpogostejša mutacija v Evropi in Severni Ameriki je p.H1069Q, v Aziji pa p.R778L. Za WD zbolijo homozigoti ali sestavljeni heterozigoti. Trenutno je znanih 995 različnih mutacij, zato je težko posta- viti molekularno diagnozo. Pri bolnikih z enakim genotipom se lahko bolezen kaže z različnimi kliničnimi znaki (2). Incidenca WD v Evropi znaša 1 na 30.000 prebival- cev. Prevalenca nosilcev gena pa je 1 na 100 prebivalcev (3). Ker v Sloveniji ni točnega registra, predvidevamo, da naj bi bilo 10–20 bolnikov z WD (tako otrok kot odraslih), od tega sta dva bolnika potrebovala presadi- tev jeter. HOMEOSTaZa IN PaTOFIZIOLOGIJa Fiziološke vloge bakra Cu je redoks aktivni kovinski ion v sledo- vih in pomembno mikrohranilo ter služi kot kofaktor esencialnih encimov. Za normal- no delovanje ga potrebujemo le v majhnih količinah. Povečano količino Cu najdemo v presnovno bolj aktivnih organih, kot so jetra, ledvice, srce in možgani. Vloga Cu v drugih tkivih je prikazana na sliki 2. Vpleta se v mnoge biološke oz. presnovne poti, kot so celično dihanje (mitohondrijske cito- kromoksidaze), aktivacija nevroendokrinih peptidov (peptidil-α-monooksigenaza), odstranjevanje prostih radikalov (super- oksid dismutaza) v citosolu, pigmentacija (tirozinaza), izgradnja in očistek katehola- minov (dopamin β-monooksigenaza). Znano 216 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga vezivno mesto za Cu mesto fosforilacije mesto za vezavo ATP CITOSOL LUMEN COOH TmTmTmTmTm PD D K T G TGDN SE HP L G D G V N D TmTm Cu Cu Cu Cu Cu Cu NH2 Tm ’S UTR 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 M Slika 1. Shematski prikaz zgradbe gena ATP7B (angl. copper-transporting ATPase 2) in domen beljakovi- ne ATP7B. ATP7B se nahaja v hepatocitih in je večdomenska beljakovina z osmimi transmembranskimi vijačnicami, ki tvorijo tunel, ki s pomočjo hidrolize ATP črpa baker iz citosola v Golgijev aparat. Za poime- novanje zaporedja aminokislin v beljakovini ATP7B se uporablja sistem enočrkovnih oznak. Cu – baker, Tm – transmembranska domena (angl. transmembrane), PD – fosfatazna domena (angl. phosphatase domain). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 216 je, da je višek Cu škodljiv, saj katalizira Fentonovo reakcijo, kjer se tvori super- oksidni anion. Cu lahko vpliva tudi na vred- nosti maščob v krvi (4, 5). Homeostaza bakra Cu je element, ki ga telo samo ne more proiz- vesti in ga zato vnašamo s hrano. Največ ga najdemo v naslednjih živilih: morskih sade- žih (školjke), govedini, čokoladi, stročnicah, paradižniku, oreščkih in semenih. Koliko se ga bo vsrkalo v telo, pa je odvisno tudi od starosti, spola ali pa od zdravil, kot so npr. oralni kontraceptivi. Dnevno s hrano zau- žijemo približno 0,5–2 mg Cu. Največ bakra se vsrka v želodcu in dvanajstniku, v čreves- ju pa se na dan vsrka približno 0,6–1,6 mg Cu. Po zaužitju se ga približno 25 % takoj izloči v blato, 50 % pa tvori komplekse z beljakovinami metalotionini, ki se sčaso- ma izločijo z blatom (na dan se z blatom izloči 0,5–2 mg Cu). De novo vsrkan Cu se preko portalnega obtoka prenese v jetra, kjer se veže na ceruloplazmin (CP) in prenese v krvni obtok za dostavo v različna tkiva. V prebavni trakt se izloči 4,5 mg bakra na dan, in sicer 2 mg v sok trebušne slinavke in 2,5 mg v žolč. Odvečni baker se izloča z žolčem, pri čemer ne vstopa v entero- hepatični obtok. Manj kot 5 % Cu kroži v serumu, večinoma vezanega na CP, lahko pa je v prosti obliki. V istem odstotku se izloča z urinom (4, 5). Homeostazo Cu vzdržuje omrežje belja- kovin, ki ga sestavljajo transmembranski prenašalci, citosolni nosilci beljakovin, metalotionini in encimi, ki za delovanje potrebujejo Cu. Pri homeostazi sodelujejo tudi beljakovine, ki ga ne vežejo neposred- no, vendar uravnavajo dejavnost vezalcev 217Med Razgl. 2021; 60 (2): kolagen elastin nevtrofilec Cu Slika 2. Prikaz različnih tkiv, kjer baker opravlja svoje fiziološke funkcije. Baker je zelo pomemben za zamre- ženje kolagena in elastina. Obe molekuli sta pomembni strukturni beljakovini v zunajceličnem matriksu v različnih vezivnih tkivih. Ustrezne količine bakra potrebujemo tudi za doseganje primerne kostne mase v dolgih kosteh, za normalen razvoj možganov in živčevja ter za delovanje encimov, ki so odvisni od bakra in vključeni v nastanek noradrenalina. Med drugim baker skrbi za elastičnost žil, kar je potrebno za vzdrže- vanje ustreznega krvnega tlaka. Krčljivost kardiomiocitov je pogojena z adenozintrifosfatom, ki je odvi- sen od mitohondrijskega bakra. Baker je ključen za dobro delovanje imunskega sistema, saj skupaj s cinkom deluje baktericidno in patogenom preprečuje znotrajcelično preživetje ter nadaljnji razsoj po tele- su. Sodeluje pri presnovi železa (vsrkanje in tvorba hemoglobina). Cu – baker. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 217 oz. prenašalnih beljakovin. Prenašalec Cu 1 (angl. copper transporter 1, CTR1) je homo- trimer (polipeptid, sestavljen iz treh enakih podenot), ki oblikuje pore, ki delujejo kot ionski kanali in olajšajo transport Cu preko apikalne membrane enterocita. Pred priv- zemom skozi membrano pa se mora Cu iz hrane v oksidirani obliki (Cu2+) reducirati v Cu1+. CTR1 se nahaja tako v področju api- kalne membrane kot tudi v znotrajceličnih vezikularnih predelih. Zatem se Cu s pomočjo prenašalne belja- kovine za Cu, imenovane Atox1 (angl. antio- xidant 1 copper chaperone) prenese do ATP7A (angl. copper-transporting ATPase 1) za priv- zem s pomočjo Golgijevega aparata (GA). Predvidevajo, da se nekaj Cu prenese tudi s pomočjo beljakovine COX17 (angl. cytoc- hrome c oxidase copper chaperone) do citokrom oksidaze v mitohondriju in do superoksid dismutaze (SOD) s pomočjo prenašalne beljakovine za Cu. ATP7A je ključen pri izlo- čanju Cu iz enterocitov. Cu se nato izloči v portalni obtok, kjer je vezan na serumske beljakovine, nato pa ga privzamejo hepato- citi, kar je prikazano na sliki 3. ATP7B sodeluje pri dveh pomembnih fizioloških procesih. ATP7B, ki se nahaja na GA, omogoča vgradnjo Cu v apoceruloplaz- min in izločanje iz hepatocita v plazmo ter olajša proces izločanja Cu z žolčem. Neak- tivnost ATP7B vodi v porušeno homeosta- zo Cu in posledično neaktivnost določenih encimov, ki so odvisni od Cu. Mitohondriji so ključni dejavnik za homeostazo Cu, saj so glavno mesto za uporabo Cu. Še vedno pa ni jasno, kako se Cu porazdeli med citosol- nimi beljakovinami in beljakovinami, ki vežejo Cu v mitohondrijih. CP je glikoproteinski plazemski α-glo- bulin, ki nastaja v jetrih. V telesu ima mnogo vlog. Odgovoren je za uravnavanje home- ostaze Cu in železa, aktivnost feroksidaze, oksidira organske amine in preprečuje nastanek prostih radikalov. Med okužbo se poveča njegova sinteza in predstavlja bel- jakovino akutne faze. CP vsebuje šest ato- 218 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga mov Cu na molekulo (holoceruloplazmin) ali pa je brez atomov (apoceruloplazmin) (6, 5). Patofiziologija bakra Okvarjena presnova Cu lahko privede do prekomernega odlaganja Cu predvsem v hepatocitih in živčnih celicah ter v led- vicah in roženici (1). Jetra Jetra so centralni organ za uravnavanje sistemskega ravnovesja Cu, prav tako imajo največjo tkivno izražanje ATP7B, ki je pre- našalec Cu. Zato se WD najbolj zgodaj in najpogosteje izraža z jetrno okvaro. Po zaužitju hrane se največ Cu vsrka v dvanajstniku in zgornjem delu tankega črevesja. Nato vstopa v enterocite, preko katerih se izloča v portalni obtok ter nato privzema v hepatocite. Beljakovina ATP7B je močno izražena v jetrih in pomaga pri vgradnji Cu v novo izgrajen CP in sodelu- je tudi pri izločanju odvečnega Cu v žolč z eksocitozo (7). Pri mutaciji gena ATP7B je okvarjen prenos Cu v žolč. To ima za posledico nalaganje Cu v jetrih, posledično se razvije WD (slika 4) (8, 3). Ko je zmož- nost jeter za shranjevanje Cu presežena in so jetrne celice uničene, se Cu sprošča v kri in se nalaga v drugih organih. Možgani Cu je zelo pomemben element za razvoj in delovanje možganov. Sodeluje pri mnogih fizioloških procesih. Je pomemben kofak- tor ali pa sestavni del encimov, ki so vklju- čeni v redoks reakcije. V možgane prispe Cu iz periferije skozi krvno-možgansko pre- grado. Znano je, da je v sivi možganovini več Cu. Največ se ga razporedi v črnem jedru (lat. substantia nigra) in sinjem jedru (lat. locus coeruleus) ter hipokampusu. Ključne celice v patofiziološkem nastanku WD so astrociti, ki so sestavni del krvno-možgan- ske pregrade in zmanjšujejo toksične učin- ke Cu. Pri presežku Cu se število astrocitov mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 218 poveča, pride do celičnega edema le-teh ter nadzorovane izgradnje metalotioninov, ki povečajo zmožnosti skladiščenja Cu v astro- citih. Sčasoma pride do poškodbe astroci- tov, nepravilnega delovanja krvno-možgan- ske pregrade, prav tako so prizadeti nevroni in oligodendrociti. Patohistološka slika poškodbe možganov kaže na astrogliozo, demielinizacijo in nekrozo, najpogosteje v bazalnih ganglijih, talamusu, malih možganih in možganskem deblu (5). Drugi organi Ob masivni nekrozi hepatocitov pride do hitrega sproščanja Cu. Posledično se v nekaj dneh izrazito povišajo vrednosti le-tega 219Med Razgl. 2021; 60 (2): ENTEROCIT V. PORTE HEPATOCIT izločanje prenašalec prenašalec Cu nosilec nosilec ATP7B GA GA ceruloplazmin presežek bakra v žolč krvni obtok ceruloplazmin/baker ATP7A Slika 3. Shematski prikaz homeostaze bakra na celični ravni. Prva faza privzema in porazdelitve bakra sesto- ji iz prenosa bakra iz prebavil v portalni obtok ter privzema v hepatocite. Baker se s pomočjo prenašalca bakra 1 (angl. copper transporter 1, CTR1) vsrka iz lumna prebavil v citosol enterocita in se nato s pomoč- jo prenašalne beljakovine za baker imenovane Atox1 (angl. antioxidant 1 copper chaperone) prenese do belja- kovine ATP7A na Golgijevem aparatu, ki služi za izločanje bakra iz celice. V portalnem obtoku se baker veže na serumske beljakovine, iz katerih se nato skoraj v celoti prenese v hepatocite, kjer se veže na apoceru- loplazmin. V drugi fazi pride do izločanja holoceruloplazmina v kri. Višek bakra se iz hepatocitov izloči v žolč ter se nato iz telesa izloči skupaj z blatom. Cu – baker, ATP7A – angl. copper-transporting ATPase 1, ATP7B – angl. copper-transporting ATPase 2, GA – Golgijev aparat. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 219 v krvi, kar vodi v nastanek po Coombsu negativne hemolitične anemije. Cu lahko v eritocitih reagira z maščobami membra- ne ter zavira sulfhidrilno skupino glukoza- -6-fosfat dehidrogenaze in glutation reduk- tazo. Ti procesi vodijo k oksidativni poškod- bi hemoglobina in celičnih membran. Zaradi splenomegalije pa lahko v laboratorijskih izvidih najdemo znižane vrednosti levko- citov in trombocitov. Nastanek rabdomiolize si lahko razla- gamo z zavoro dejavnosti Na+/K+-ATPaze v mišičnih vlaknih s strani Cu. Cu v seru- mu, ki ni vezan na ceruloplazmin, se filtrira skozi epitelij ledvičnih tubulov in se izlo- ča v urin. Do ledvične odpovedi vodijo pre- komerne količine Cu v ledvičnem paren- himu. V primeru okvare skeletnega sistema je najbolj verjetna patofiziološka razlaga nalaganje Cu v hrustancu in sinovialni membrani, ki deluje preko izločanja sklep- ne tekočine in celic. Do demineralizacije kosti lahko pride tudi zaradi povečanega izločanja kalcija in fosfata z urinom. Zaradi kronične okvare jeter pride tudi do zmanj- šanega delovanja osteoblastov. Znano je, da se Cu nalaga v miokardu. Pri bolnikih lahko pride do pojava aritmij, kot je npr. atrijska fibrilacija, kardiomiopatij in avtonomne disfunkcije. Na ultrazvoku srca lahko najdemo zadebeljen medprekat- ni pretin in zadnjo steno ter povečana pre- kata. Patohistološka slika miokardne okvare kaže na fibrozo, sklerozo intramiokardnih majhnih žil in fokalno celično vnetno infil- tracijo (5). KLINIČNa SLIKa Simptomi se lahko pojavijo v različnih življenjskih obdobjih od 5. do 35. leta sta- rosti, najpogosteje pa pri otrocih in ado- lescentih. Klinična slika je zelo pestra. Jetra V 40 % pride do poškodbe jeter, ki so glav- ni presnovni in sintetski organ. Jetra prav tako shranjujejo glikogen, železo in Cu. Poškodbe hepatocitov nastopijo kot posle- 220 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga ENTEROCIT V. PORTE izločanje prenašalec Cu nosilec ni izločanja apoceruloplazmin krvni obtok GA prenašalec WILSONOVA BOLEZEN nosilec ATP7B GA ceruloplazmin ATP7A Slika 4. Prikaz patofiziologije Wilsonove bolezni (WD) na celični ravni. Pri WD pride do mutacije gena ATP7B, zato se višek bakra kopiči v jetrih ter drugih tkivih. Cu – baker, ATP7A – angl. copper-transporting ATPase 1, ATP7B – angl. copper-transporting ATPase 2, GA – Golgijev aparat. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 220 dica povečanega oksidativnega stresa. Te spremembe lahko vodijo v fibrozo, cirozo in odpoved jeter. Okvara se po navadi izra- zi kot nealkoholna zamaščenost jeter (stea- toza ali steatohepatitis) ali pa najdemo le povišane vrednosti aminotransferaz. Prisot- nost alela PNPLA3G (angl. patatin-like pho- spholipase domain-containing 3), predvsem GG-genotipa je povezana s steatozo. Včasih pa pri bolnikih naletimo na splenomegali- jo kot posledico klinično neprepoznane ciroze s portalno hipertenzijo. WD se lahko kaže tudi kot prehodna zlatenica, ki nasta- ne zaradi hemolize. Klinična slika jetrne odpovedi je zelo pestra in je posledica pre- pletanja več dejavnikov: genetskih, epige- netskih, hormonskih ter okoljskih. Bolniki s cirozo so lahko brez kliničnih znakov – to obdobje bolezni imenujemo kompenzirani stadij. Pojavljajo pa se lahko nespecifični simptomi, kot npr. hujšanje, zmanjšan apetit, slabše splošno počutje in hitrejša utrujenost. V obdobju dekompen- zacije se pojavijo pajkasti nevusi po koži hrbta in prsnega koša, hematomi zaradi motenj v strjevanju krvi, koža je srbeča in sivkasto-rumene barve. Skozi kožo prose- vajo kolateralne vene. Pri telesnem pre- gledu najdemo skrčenost dlanske aponev- roze, eritem. Lahko sta povečani obušesni žlezi. Na trebuhu, ki je žabje oblike zaradi ascitesa, pogosto vidimo popkovno kilo in razmaknitev premih trebušnih mišic (dia- staza rektusov). Prav tako lahko otipljemo povečana jetra. Vidni so edemi spodnjih okončin. Pri ženskah zaradi endokrinih motenj nastopi oligo- ali amenoreja, pri moških feminizacija. Kasneje se lahko poja- vi hepatična encefalopatija, spontano bak- terijsko vnetje potrebušnice, krvavitev iz varic požiralnika. Pri zelo majhnem številu bolnikov lahko bolezen nastopi v obliki akutne jetrne odpo- vedi. Pomembno je, da ne spregledamo akutne po Coombsu negativne znotrajžilne hemolize, hude koagulopatije, relativno nizke ravni transaminaz (v primerjavi z jetrno okvaro, povzročeno z zdravili, ali akutnim virusnim hepatitisom), nizke vrednosti alkalne fosfataze, izrazite hiperbilirubine- mije in encefalopatije. Poleg tega pa so bazalne vrednosti izločenega Cu v urinu desetkrat večje kot pri večini bolnikov z WD in same po sebi predstavljajo slabo prognozo. V takem primeru pride v poštev nujna presaditev jeter (1, 9). Nevrološki in psihiatrični simptomi Prav tako se v 40 % primerov pojavijo teža- ve s strani živčnega sistema, ki v 10–20 % vodijo v nevropsihiatrične težave. Razde- limo jih na distonični sindrom, sindrom ataksije in parkinsonizem. Po navadi se bolezen izrazi s simptomi vseh treh sin- dromov. Od ekstrapiramidnih znakov so pomembni tremor, horea in rigidna disto- nija. Najpogostejša oblika tremorja je nere- den distonični tremor in je prisoten pri 55% bolnikov pri postavitvi diagnoze. Viden je na distalnih delih zgornjih okončin in je lahko eno- ali obojestranski. Sčasoma pa je prisoten po celotnem telesu. Nehoteni gibi, ki so podobni tremorju in se imenujejo aste- riksis (ploskanje kril), se lahko pojavijo pri bolnikih z okvaro jeter, ki razvijejo ence- falopatijo. Distonija je lahko fokalna, multi- fokalna, segmentna ali pa generalizirana in je prisotna pri vsaj tretjini bolnikov. Lahko nastane v področju obraza, žrela, trupa ali na okončinah. Motnji tvorbe govora oz. dizartriji se lahko pridružijo tudi počasni gibi jezika in ustno-obrazna diskinezija, vključujoč t. i. »risus sardonicus«, ki ga naj- lažje opišemo kot neželeno pačenje z odpr- timi usti in skrčenjem zgornje ustnice. Pri nekaterih bolnikih je dizartija tako huda, da so nezmožni verbalnega sporazumevanja. V primeru nastanka motenj požiranja bol- niki pogosto aspirirajo tekočino in hrano, kar lahko pripelje do pljučnice. Ker so prizade- te faze požiranja, so podhranjeni (5). Bolniki imajo tudi simptome Parkin- sonove bolezni, ki se lahko pojavijo v vi- sokem odstotku (62 %) in se kažejo kot 221Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 221 upočasnjeno gibanje, oslabljena obrazna mimika, podrsavajoča hoja in nezmožnost finih gibov. Pozorni moramo biti tudi na nezmožnost hoje peta-prsti in na tremor pri gibanju. Del klinične slike pa sestavljajo živahni refleksi, ki jih lahko uvrstimo v sku- pino piramidnih znakov. Vsekakor pa bol- niki nimajo motene senzorike. Pozorni moramo biti na pojav krčev, ki so predvsem generalizirani, migreno ter nespečnost (5). Psihiatrične motnje nastopijo tako pri bolnikih, ki se že zdravijo, kot tudi pri tistih, ki se še ne. Katatonija, ki je psihomotorični sindrom in, kar je zelo pomembno, ni pod- tip shizofrenije, se lahko pojavi kot prvi znak WD. Pri 20 % bolnikov se lahko pojavijo vedenjske motnje v smislu razdražljivosti ali pa impulzivnosti (10). Pri mlajših bol- nikih moramo pri pojavu depresije, nevro- ze, psihoze (redke), spremembe osebnosti vedno pomisliti tudi na WD (11). Depresivni bolniki so v velikem odstotku nagnjeni k samomorilnosti. Depresija ne nastane samo zaradi vedenja o kronični bolezni, temveč tudi zaradi nevroloških sprememb. Približno 18 % bolnikov ima bipolarno motnjo, ki je pogostejša pri WD kot pri zdravi populaciji istega spola in starosti. Seveda pa lahko tako pri simptomatskih kot asimptomatskih bolnikih naletimo na motnje pozornosti. Kognitivni upad je po navadi prisoten pri bolnikih z napre- dovalo, nezdravljeno WD, vsekakor pa imajo le-ti ohranjeno verbalno inteligen- co in epizodični spomin (5). Oko Kayser-Fleischerjevi (KF) obroči so sicer zelo patognomonični za WD, vendar se lahko pojavijo tudi pri primarni biliarni cirozi ali pa holestazi. Obroči so rjavkaste barve in se nahajajo okoli šarenice zaradi kopičenja Cu v Descemetovi membrani roženice, predvsem v zgornjem in spodnjem polu (slika 5). V 95 % so prisotni pri bolni- kih s psihiatričnimi ali nevrološkimi simp- tomi, v 55–65 % pa pri jetrni okvari (12). Drugi organski sistemi WD se lahko izraža tudi v drugih organskih sistemih. V primeru ledvične okvare se lahko pojavijo hematurija, aminoacidurija, renalna tubularna acidoza in nefrolitiaza. S strani skeletno-mišičnega sistema se lahko kažejo težave kot osteoporoza, osteo- malacija, osteoartritis, hondrokalcinoza, artralgija in mialgija. Zelo redko se pojavijo motnje ritma ali pa se razvije kardiomio- patija (13). Razjede v želodcu in dvanajstni- ku ter gastropatija so pogosti pri WD. V eni od raziskav so ugotovili 65,2-odstot- no pojavnost gastropatij (14). DIaGNOSTIČNI aLGORITMI IN POTRDITEv DIaGNOZE Pri sumu na WD se odvzame kri za CP in določi bazalno 24-urno izločanje Cu v urin. Nizka vrednost serumskega CP (< 10 mg/dl ali < 100 mg/l) je značilna za WD, vendar so vrednosti lahko tudi normalne ali skoraj normalne. Raztopina CP je modra, v primeru povišanih vrednosti v serumu pa dobi zelen- kast odtenek. Redko se poslužujemo biop- sije jeter, saj gre za invaziven poseg. Na ta način lahko merimo parenhimsko količino Cu. Na drugi strani histološka slika ni pato- gnomonična, vendar lahko opredeli stopnjo bolezni (1). V primeru prizadetosti jeter in nevropsihiatričnih simptomov lahko takrat, ko najdemo KF obroč in znižano koncentra- cijo CP (< 0,2 g/l) ter zvišan Cu v 24-urnem urinu, zagotovo potrdimo diagnozo. Biopsijo jeter s kvantifikacijo vsebnosti Cu v jetrnem 222 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga Slika 5. Kayser-Fleischerjev obroč. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 222 223Med Razgl. 2021; 60 (2): ZDRavLJENJE Cilj zdravljenja WD je odstranitev nakopi- čenega Cu iz tkiv in zaščita pred ponovnim nalaganjem. Zagotovo pa je zdravljenje do- smrtno. Trenutno so na voljo dieta, zdravila in presaditev jeter. Dieta Kljub dolgoletnim raziskovalnim naporom so mnenja glede diete brez vsebnosti Cu deljena. Omenjena dieta lahko predstavlja breme za bolnike, prav tako pa lahko vodi v podhranjenost (16). Priporočljiv dnevni vnos Cu je 0,9 mg. V prvem letu zdravlje- nja se morajo bolniki izogibati hrani z viso- ko vsebnostjo Cu. Dieto vedno kombinira- mo z zdravili, na ta način lahko odložimo začetek bolezni in nadzorujemo napredo- vanje. Vedno je potreben posvet z dietetikom, posebej pri vegetarijancih. Bolnike je treba opozoriti, naj se izogibajo pitju vode iz vodovoda, sestavljenega iz bakrenih cevi, ali uživanju hrane iz bakrenega posodja. Znano je, da imajo bolniki z WD nizke vrednosti vitamina E v serumu in jetrih. Vitamin E, ki je antioksidant, se lahko upo- rablja kot dodatek k zdravljenju, čeprav kakovostnih raziskav, ki bi to proučevale, še ni bilo (17). Zdravila V uporabi so kelatorji. To so snovi, ki glede na svojo strukturo selektivno vežejo kovin- ske katione in tako oblikujejo stabilno struk- turo, podobno obroču. Trenutno razpola- gamo z zdraviloma D-penicilamin in trientin hidroklorid. Znana pa sta še dimerkapto- sukcinin in tetrahiomolibdat. D-penicilamin je dimetiliran cistein, ki odstranjuje višek Cu iz tkiv, in sicer z izlo- čanjem z urinom. Vendar pa se lahko nevro- loški simptomi poslabšajo, saj se ob takem zdravljenju lahko poviša količina Cu v mož- ganih (18). V dveh do šestih mesecih lahko pričakujemo izboljšanje delovanja jeter in kliničnih znakov. S podaljšanim zdravlje- njem se lahko fibroza in ciroza do neke mere tkivu naredimo, ko imamo KF obroč in CP nižji ali višji od 0,2 g/l ter ob tem norma- len ali zvišan Cu v 24-urnem urinu. Prav tako pa je biopsija zaželena v primeru, ko ne najdemo KF obroča, v laboratorijskih najdbah pa so vrednosti CP nižje od 0,2 g/l in je Cu v 24-urnem urinu zvišan. Če izme- rimo več kot 250 μg/g suhe teže Cu, je dia- gnoza potrjena. Če je Cu pod 50 μg/g, pa je diagnoza izključena. V primeru, da je rezul- tat med obema omenjenima vrednostma, je potreben odvzem krvi za genetsko testiranje, ki je z leti vse bolj zanesljivo (13). S pomoč- jo teh vrednosti je možno izračunati točke po leipziški diagnostični lestvici (15). Če bol- nik doseže več kot štiri točke, obstaja veli- ka verjetnost, da ima WD. Pri Wilsonovi bolezni lahko najdemo pozitivna protitelesa proti jedrnim anti- genom (angl. antinuclear antibody, ANA) in proti gladkim mišicam (angl. anti-smooth muscle antibody, ASMA) ter povišano raven imunoglobulinov G. Pri bolnikih s sumom na WD je treba opraviti natančen nevrološki pregled. Vsekakor pa je treba narediti slikovno dia- gnostiko, torej CT- ali MR-slikanje glave. Na MR-sliki je najpogostejša in najbolj tipična najdba hiperintenzivnost globus palidusa, striatuma in možganskega debla, pred- vsem pri T2-poudarjenem slikanju. Najbolj značilna je sprememba imenovana »obraz velike pande«, v predelu srednjih možga- nov, manj pogosta pa je »majhna panda« v predelu ponsa. Razpršena atrofija se raz- vije pri najtežjih primerih v subkortikalnih predelih in v možganskem deblu. Priročen je transkranialni UZ, kjer najdemo hiper- ehogenost v lentikularnem jedru. Poleg špranjske svetilke lahko za ugotavljanje de- pozitov Cu v očesu uporabimo tudi optično koherentno tomografijo (angl. optical cohe- rence tomography, OCT). Obe sta ustaljeni diagnostični metodi v oftalmologiji. Najno- vejše raziskave kažejo, da lahko pride v sklo- pu WD tudi do poškodbe očesnega živca in mrežnice (5). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 223 izboljšata. Da se izognemo neželenim učin- kom, začnemo zdravljenje z nižjimi odmer- ki, in sicer 125–250 mg na dan z zvišanjem do maksimalnega odmerka 1.000–1.500mg na dan, razdeljenega na dva do štiri odmer- ke. Vzdrževalni odmerek je lahko 15 mg/kg. Ko zvišamo odmerek, se poveča količina Cu v urinu. Vedno moramo biti pozorni na redne kontrole celotne krvne slike, analize urina in serumskega kreatinina, in sicer po prvem tednu zdravljenja, nato tri mesece zaporedoma, zatem na tri mesece do tarčnih vrednosti, ob uravnoteženju zdravljenja pa dvakrat letno. Zdravilo ima številne neželene učinke. Tako kot pri vseh zdravilih lahko nastopijo alergijska reakcija, težave s strani gastro- intestinalnega trakta – kot so bolečina v trebuhu, izguba apetita, driska, zmanjša- na zmožnost okušanja –, različne okužbe, bolečine v sklepih, oteženo dihanje, krva- vitve, hematomi, glivične okužbe v ustni votlini, nepojasnjena utrujenost in težave s kožo. Lahko se pojavijo tudi simptomi, podobni lupusu, Wegenerjevi granuloma- tozi ali miasteniji gravis (18). Tudi trientin je kelator, vendar pa imamo malo podatkov glede farmakokinetike. Raziskava iz leta 2018 je pokazala, da je far- makokinetika pri zdravi populaciji in pri obolelih z WD pravzaprav enaka. Črevesno vsrkanje se zgodi transcelularno, v analogni smeri fizioloških poliaminov, kot je spermin, s t. i. spermin-kompetitivnim inhibitornim trientin privzemom. Torej na biološko raz- položljivost trientina vpliva spremenljiva koncentracija fizioloških poliaminov v pre- bavilih, ki se zvišajo s hranjenjem. Trientin bo vezal Cu, ki je v prebavilih, in tvoril kom- pleks, ki se slabo absorbira in se zato izlo- ča v blato. Bolnikom se svetuje, da vzamejo zdravilo 30 minut pred obrokom. Učinkovit je pri bolnikih, ki ne prenašajo penicilamina, in pri primarnem zdravljenju dekompen- zirane jetrne bolezni. Ima manj neželenih učinkov. Začetni odmerek je 20 mg/kg na dan (250mg), razdeljeno na dva do tri odmer- ke na dan. Tudi pri trientinu lahko opazi- mo poslabšanje nevrološke simptomatike, vendar manj pogosto kot pri penicilaminu. Od neželenih učinkov se lahko pojavljajo: hemoragični gastritis, izguba okusa, urti- karija, vnetje črevesja ali dvanajstnika. Ker zdravilo vpliva na mitohondrijsko presno- vo železa, se lahko pojavi sideropenična ane- mija (19). Pri zdravljenju pa si lahko pomagamo s cinkovimi solmi (po navadi sulfat, acetat in glukonat). Le-te delujejo tako, da se vple- tajo v privzem Cu iz prebavil s spodbuja- njem metalotionina, ki kelira Cu in na ta način preprečuje vsrkanje preko enterocitov ter omogoča izločanje z blatom. Priporočeni odmerek je 150mg na dan, razdeljeno na tri odmerke. Na srečo ima malo neželenih učinkov, pojavi se lahko draženje želodca, občasno tudi poslabšanje delovanja jeter (3). Gensko zdravljenje V zadnjem času so naredili velik korak tudi v nadomestnem genskem zdravljenju. Z raz- vojem sistema gruče enakomerno preki- njenih kratkih palindromnih ponovitev (angl. clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR) in podobnimi metodami lahko urejamo genom, sedaj tudi in vivo. Še vedno je prezgodaj ugibati, ali bi bila omenjena metoda uporabna pri bolnikih z WD. Vendar pa bi lahko pri ose- bah, ki imajo monogenetsko avtosomno recesivno bolezen, gensko popravili vsaj enega od okvarjenih alelov in morda tako ozdravili bolezen (20). Presaditev jeter Ena od možnosti zdravljenja WD je presa- ditev jeter. Indikacije za presaditev pri WD še vedno niso povsem jasne. Zagotovo se čimprejšnje presaditve jeter poslužimo v primeru akutne jetrne odpovedi v sklopu WD, sicer je smrtnost pri teh bolnikih 100- -odstotna. Presaditev jeter pride v poštev pri kronični okvari jeter, ki se postopno poslab- šuje in vodi v jetrno cirozo ter portalno 224 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 224 hipertenzijo, kljub ustreznemu farmakolo- škemu zdravljenju. Za presaditev jeter se lahko odločimo tudi, kadar se nevrološki status hitro poslabšuje kljub učinkovitosti kelatorjev ali vezalcev, čeprav je ta indika- cija še vedno tema številnih razprav in še ni dokončno dorečena. Različni avtorji poročajo o svojih bolnikih z WD, pri kate- rih so kljub ohranjenemu delovanju jeter napravili presaditev zaradi napredujočega slabšanja nevrološkega stanja. Le-ta naj bi se znatno izboljšal pri večini bolnikov (tudi do 90 %) (20). ZaKLJUČEK Ko naletimo na bolnika z akutno ali kroni- čno okvaro jeter, je pomembno, da pomi- slimo na WD, čeprav je bolezen redka. Ker se bolezen sprva mnogokrat izrazi z nevro- loškimi znaki, bi bilo smiselno tesno sode- lovanje z nevrologi. Prav tako bi v prihod- nje potrebovali center, kjer bi imeli možnost zdraviti redke bolezni na enem mestu, kar bi veljalo tako za odraslo kot tudi pedi- atrično populacijo. Na ta način bi imeli bolj- ši nadzor nad omenjenimi boleznimi, v prihodnosti bi lahko uporabljali boljše metode zdravljenja. Najprej pa bi morali vzpostaviti register, ki ga trenutno v Slo- veniji nimamo. Vemo pa, da je bila presa- ditev jeter v zadnjih letih opravljena pri le dveh odraslih osebah z WD zaradi akutne jetrne odpovedi. ZaHvaLa Avtorja se najlepše zahvaljujeva obliko- valcema slik, Juretu Klenu, ing. fotografi- je, in Marku Kolencu. 225Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 225 226 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga LITERaTURa 1. Roberts EA. Update on the diagnosis and management of Wilson disease. Curr Gastroenterol Rep. 2018; 20 (12): 56. 2. Sánchez-Monteagudo A, Álvarez-Sauco M, Sastre I, et al. Genetics of Wilson disease and Wilson-like phe- notype in a clinical series from eastern Spain. Clin Genet. 2020; 97 (5): 758–63. 3. Kelly C, Pericleous M. Wilson disease: More than meets the eye. Postgrad Med. 2018: 94 (1112); 335–47. 4. Polishchuk EV, Concilli M, Iacobacci S, et al. Wilson disease protein ATP7B utilizes lysosomal exocytosis to maintain copper homeostasis. Dev Cell. 2014; 29 (6): 686–700. 5. Czlonkowska A, Litwin T, Dusek P, et al. Wilson disease. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4 (1): 21. 6. Wang B, Wang XP. Does ceruloplasmin defend against neurodegenerative diseases? Curr Neuropharmacol. 2019; 17 (6): 539–49. 7. Lutsenko S. Human copper homeostasis: A network of interconnected pathways. Curr Opin Chem Biol. 2010; 14 (2): 211–7. 8. Tang N, Sandahl TD, Ott P, et al. Computing the pathogenicity of Wilson’s disease ATP7B mutations: Implications for disease prevalence. J Chem Inf Model. 2019; 59 (12): 5230–43. 9. Ahmed A, Keeffe EB. Liver chemistry and function tests. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 10th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; c2016. p. 1243–53. 10. Braga CM, Pina I de F, Cantilino A et al. Catatonia- not only a schizophrenia subtype: A case report of Wilson’s disease. Braz J Psychiatry. 2019. 41 (5): 460–2. 11. Kułak-Bejda A, Waszkiewicz N, Galińska-Skok B, et al. Primarily depression manifestation of Wilson’s disease – case report. Clin Neurol Neurosurg. 2020; 190: 105651. 12. Low QJ, Siaw C, Lee RA, et al. Kayser-Fleischer rings and Wilson’s disease. QJM. 2020; 113 (9): 693–4. 13. Štabuc B. Bolezni prebavil. In: Košnik M, Štajer D. Interna knjiga. Ljubljana: Buča; 2018. p. 668–71. 14. Antczak-Kowalska M, Członkowska A, Litwin T, et al. Gastropathy in patients with Wilson disease. Scand J Gastroenterol. 2020; 55 (1): 14–7. 15. Ferenci P. Diagnosis of Wilson disease. Handb Clin Neurol. 2017; 142: 171–180. 16. Russell K, Gillanders LK, Orr DW, et al. Dietary copper restriction in Wilson’s disease. Eur J Clin Nutr. 2017; 72 (3): 326–31. 17. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: An update. Hepatology. 2008; 47: 2089–111. 18. Baldari S, Di Rocco G, Toietta G. Current biomedical use of copper chelation therapy. Int J Mol Sci. 2020; 21 (3): 1069. 19. Pfeiffenberger J, Kruse C, Mutch P, et al. The steady state pharmacokinetics of trientine in Wilson disease patients. Eur J of Clin Pharmacol. 2018; 74 (6): 731–6. 20. Catana AM, Medici V. Liver transplantation for Wilson disease. World J Hepatol. 2012; 4 (1): 5–10. Prispelo 10. 9. 2020 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 226