Etiologija Alzheimer]eve bolezni in drugih najpogostejših demenc
Etiologija Alzheimerjeve bolezni in drugih najpogostejših demenc
Aleø Kogoj
1 Uvod
Demenca je sindrom, za katerega je znaœilen upad spominskih sposobnosti, ki se obiœajno nanaøajo na pomnjenje in priklic novih informacij, œeprav je z napredovanjem bolezni prizadet tudi spomin za davne dogodke. Poleg motenj spomina je opazno osiromaøeno miøljenje, zmanjøana je sposobnost orientacije, razumevanja, raœunskih zmoænosti, uœnih sposobnosti, govornega izraæanja in presoje. Upad omenjenih viøjih æivœnih dejavnosti je zadosten, da prizadene dnevne dejavnosti. Posledica je tudi pomembno zmanjøanje sposobnosti za obvladovanje œustev, socialnega vedenja ali motivacije. Pomembno je, da omenjene spremembe niso posledica motenj zavesti.
Obstaja veœ kot dvesto razliœnih vzrokov demenc med katerimi so poleg primarno degenerativnih bolezni tudi endokrine, metabolne, nutricijske motnje, travma, tumorji, infekcije in drugi (1, 2).
V nadaljevanju prispevek obravnava etiologijo in kliniœno sliko øtirih najpogostejøih oblik demence (Alzheimerjeva bolezen, demenca z Lewyjevimi telesci, vaskularna demenca in frontotemporalne demence), ki predstavljajo pribliæno 80-90 % vseh primerov demenc.
pri Alzheimerjevi
2 Demenca bolezni
Primarna degenerativna demenca Alzheimerjevega tipa je progresivna motnja s presenilnim ali senilnim zaœetkom. Izraz se je nekdaj uporabljal le za presenilno obliko demence, danes pa z njim oznaœujemo tako obliko z zgodnjim zaœetkom (pred 65. letom) kot tisto s kasnim zaœetkom (po 65. letu), nekdaj imenovano senilna demenca. Alzheimerjeva bolezen je najpogostejøi vzrok demence (50-65% vseh demenc). Njena pogostnost s starostjo hitro naraøœa.
2.1 Etiologija
Ocenjujejo, da je do 5 % oblik dednih Alzheimerjeve bolezni dednih. Veœinoma so to primeri s presenilnim zaœetkom, ki se dedujejo avtosomno dominantno, in so povezani z geni za presenilin I (z zaœetkom bolezni med 30. in 40. letom starosti), presenilin II (zaœetek med 50. in 60. letom) in amiloidni prekurzorski protein (APP) (zaœetek pred 50. letom).
Vendar tudi pri t.i. sporadniœnih primerih ne moremo povsem zanemariti genetskih dejavnikov. Poznano je veœje tveganje za nastanek Alzheimerjeve bolezni pri nosilcih gena za apolipoprotein Apo E4. V starosti 85 let imajo homozigoti za Apo E4, ki predstavljajo 2 % celotne populacije, veœ kot 50 % moænosti za nastanek demence. V celotni populaciji pa je ta verjetnost 20 % (3).
Osnovne patoloøke spremembe v moæganih bolnikov, ki jih je povezal s kliniœno sliko demence æe Alzheimer, so senilne lehe in nevrofibrilarne pentlje. Senilne lehe so manjøa podroœja tkivne degeneracije izven nevronov in v okolici moæganskih æil. Najveœ leh je v hipokampusu in moæganski skorji (4). Tipiœne lehe imajo strukturo trojnega obroœa z zunanjim podroœjem degeneracije nevrita, srednjim podroœjem nabrekanja aksonov in dendritov in amiloidno sredico (5).
Amiliod sestavljajo agregati netopnih fibril amiloidnega proteina beta (Ap). Ap je polipeptid z 39-43 aminokislinami, ki nastane po proteolitiœnem odcepu od predstopnje amiloidnega prekurzorskega proteina (APP). APP, ki ima veœ izooblik z razliœno dolgo peptidno verigo (695-770 aminokislin), je glikozilirani transmembranski protein ki se vgrajuje v plazmalemo tako, da veœji del peptidne verige øtrli iz celice. APP se sintetizira v nevronih ter celicah glije (zlasti med razvojem moæganov in po poøkodbah moæganov npr. hipoksija, epilepsija). Alfa sekretaza (metaloproteaza) odcepi od APP topni neamiloidogeni APPs (ki ni nevrotoksiœen, imel naj bi nevtrotrofiœen uœinek). Gama sekretaza pa od preostalega APP odcepi øe p3 protein
Domnevajo, da sta za nastanek patoloøkih sprememb odgovorni beta (imenovana tudi BACE - ang. beta site APP cleaving enzime) in gama sekretazi (intramembranska aspartil proteaza, ki jo sestavljajo øtiri podenote: presenilin, nikastrin, APH1 in PEN2). Omenjeni sekretazi odcepita od APP polipeptid - Ap (6). Oligomere Ap teæijo k agregaciji, ki jo pospeøujejo dvovalentni ioni kovin (Cu2+, Zn2+). Ap razgrajujeta encim za razgradnjo insulina (ang. insulin degrading enzyme - IDE) in neprilizin (6).
Obstajajo øtevilne hipoteze o patogenezi Alzheimerjeve bolezni Domnevno naj bi nastajalo preveœ Ap zaradi hiperekspresije gena za APP, oziroma naj bi nastajale bolj netopne oblike zaradi nepravilne proteolitiœne obdelave APP. Morda pa je moteno odstranjevanje nastalega amiloida, ker ga 'slab' Apo-E, ne more uspeøno vezati in odstraniti. Sprva so menili, da imajo kljuœno vlogo v mehanizmu patogeneze lehe nakopiœenega beta amiloida. Kaæe pa, da lahko monomere in oligomere Ap prizadenejo funkcijo sinaps æe veliko pred nastankom senilnih leh
Prevladujoœa hipoteza amiloidne kaskade pravi, da odlaganje amiloida v bliæini nevrona spodbudi nevron, da zaœne sintetizirati APP, ki se prenaøa z aksonskim transportom v aksonske konœiœe. Tam se izloœi Ap, ki toksiœno deluje na bliænje nevrone in jih spodbuja k zveœan sintezi APP.
doc. dr. Aleø Kogoj, dr. med., Psihiatriœna klinika, Enota za gerontopsihiatrijo, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje
farm vestn 2008; 59 55
Pregledni œlanki - Review Articles
Domnevni uœinki Apo E4 (ene izmed treh oblik Apo E) vkljuœujejo: inhibicijo razraøœanja nevritov, poruøijo citoskelet nevronov, stimulirajo fosforilacijo tau proteinov, povzroœajo nevrodegeneracijo ter poslediœno upad spoznavnih sposobnosti, potencirajo z Ap inducirano apoptozo in pospeøujejo odlaganje Ap (7).
Drugo pomembno patoloøko spremembo predstavljajo pentlje, sestavljene iz nevrofibril zvitih v trikotne in zankaste oblike. Nevrofibrile so sestavljene iz parnih nevrofilamentov hiperfosforiliranega proteina tau zvitih v vijaœnico. Vsak nevrofilament je øirok 10 nm. Vijaœnica naredi zavoj vsakih 80 nm (8). Niso specifiœne za Alzheimerjevo demenco. Prisotne so tudi pri bolnikih z Downovim sindromom, pri progresivni supranuklearni paralizi, demenci pugilistiki in øtevilnih drugih boleznih.
Najznaœilnejøa nevrotransmiterska sprememba je upadanje aktivnosti holinacetiltransferaze in acetilholinesteraze v Meynertovem jedru hipokampusu in neokorteksu, kar kaæe na propadanje holinergiœnih nevronov. Odsev tega je tudi zmanjøana koncentracija acetilholina v hipokampusu in moæganski skorji. Koncentracija muskarinskih receptorjev je normalna ali zmerno zmanjøana, koncentracija nikotinskih receptorjev je zmanjøana, ker so nikotinski receptorji tudi presinaptiœni avtoreceptorji na holinergiœnih konœiœih. V amigdaloidnih jedrih, neokorteksu in hipokapusu so prizadeti tudi somatostatinski nevroni. Ko bolezen zajame lokus ceruleus in jedra rafe, je zmanjøana tudi koncentracija noradrenalina in serotonina. V Meynertovem jedru, v lokus ceruleusu in jedrih rafe je zmanjøano øtevilo nevronov, v preostalih celicah teh jeder pa najdemo nevrofibrilarne pentlje (9).
2.2 Kliniœna slika
Alzheimerjeva bolezen je primarna degenerativna moæganska bolezen. Napreduje razmeroma poœasi vendar enakomerno, postopoma veœ let, zlasti pri poznem zaœetku. Remisij ni, so pa moæna krajøa ali daljøa obdobja, ko se proces upoœasni. Od prvih kliniœnih znakov do smrti mine od 3 do 20 let, v povpreœju od 8 do 10 let. V zaœetnem stadiju ni opaznih nevroloøkih motenj. Raœunalniøka tomografija pokaæe nespecifiœne atrofije moæganske skorje. Bolj specifiœne so atrofije hipokampusa, ki so opazne æe v zaœetnem stadiju bolezni.
Znaœilno zanjo je, da se obiœajno zaœne postopoma z motnjami spomina za sveæe dogodke, s slabøo œasovno orientacijo in moænimi konfabulacijami. Œeprav imajo hude spominske motnje, do njih pogosto niso kritiœni, interesni krog se jim oæi, sposobnost abstraktnega miøljenja in ostalih viøjih moæganskih funkcij se manjøa, osebnostne poteze se spreminjajo. Pogosto se pojavljajo tudi zapleti osnovne bolezni, kot so delirantna stanja ter vedenjske in psihiœne spremembe. V zadnjem stadiju je bolnik povsem nebogljen in v celoti odvisen od pomoœi okolice, tako pri zagotavljanju osnovnih æivljenskih funkcij, kot tudi pri zagotavljanju varnosti.
3 Demenca z Lewyjevimi telesci
Demenca z Lewyjevimi telesci je bolezen z znaœilno kliniœno sliko in patomorfoloøkimi spremembami. V povpreœju traja 7 let. Mogoœ pa je tudi hiter potek z razvojem globalne demence v nekaj mesecih. Na osnovi avtopsije postavljena diagnoza demence z Lewyjvimi telesci je v mnogih bolniønicah na drugem mestu med vzroki demenc (10).
3.1 Etiologija
Podobno kot pri Parkinsonovi bolezni se zmanjøa øtevilo pigmentnih celic œrnega jedra (substanca nigra). Œrno jedro postane æe s prostim oœesom vidno bledo (11). Ko se obiœajno øtevilo celic (v povpreœju jih je 550 000) zmanjøa za dve tretjini se pokaæejo ekstrapiramidni znaki Preostale celice vsebujejo eozinofilne citoplazemske inkluzije imenovane Lewyjeva telesca. V podroœju izgube celic je opazna fibrozna glialna reakcija.
Lewyjeva telesca, ki so prisotna pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, so okrogla hialina telesca z bledim perifernim vencem. Lewyjeva telesca v moæganski skorji pa so brez perifernega venca. Jedro je sestavljeno iz strnjenih filamentov in granul. Venec sestavljajo redkejøi filamenti. Eno ali veœ takih telesc je vkljuœenih v citoplazmo (12, 13, 14).
Zaœetna, oblakom podobna telesca, ki vsebujejo alfa-sinuklein, se kasneje razvijejo v bleda telesca, ki vsebujejo ubikvinin, iz teh pa nastanejo klasiœna Lewyeva telesca z obroœem. Alfa-sinuklein sestavlja 140 aminokislin, osrednji hidorofobni del (med 65. in 91. aminokislino, imenovan NAC) je pomemben za nastajanje fibril. Alfa-sinuklein predstavlja 0,5 do 1,0 % citosolnih proteinov.
Prekomena ekspresija gena za alfa-sinuklein v celiœnih kulturah povzroœi nastajanje amorfnih in granularnih agregatov alfa-sinukleina. Agregacijo pospeøijo tudi oksidacija in prisotnost æelezovih ionov, tau protein, fosforilacija na ser-129 ter motena razgradnja. V normalnih razmerah je fosforiliranih 4 % alfa-sinukleina (na ser-129), v Lewyevih telescih pa skoraj 90 %. Ni øe jasno ali so Lewyjeva telesca patogena ali morda celo preventivna. Mehanizem patogeneze ni razjasnjen Nekateri menijo, da so patogene protofibrile. Morda lahko agregati alfa-sinukleina povzroœijo nastanek 1-3 nm velik por v membrani mitohodrija in s tem prizadenejo mitohondrijsko funkcijo (15).
Pri tej obliki demence je opazna degeneracija moæganske skorje z nevroni, ki vsebujeje znaœilna Lewyjeva telesca. Degeneracija prizadene zlasti temporalni in parietalni reæenj ter girus cinguli. Lokus ceruleus je obiœajno popolnoma depigmentiran, medtem ko substanca nigra pri demenci z Lewyjevimi telesci ni povsem depigmentirana. Zmanjøanje øtevila nevronov v holinergiœnem Meynertovem jedru je primerljivo z Alzheimerjevo demenco (16).
Aktivnost holin acetiltransferaze v moæganski skorji je manjøa kot pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco (17, 18). Opisana manjøa encimska aktivnost je domnevno povezana s kliniœno izrazitimi in pogostimi vidnimi halucinacijami, obiœajno æe v zaœetnem stadiju bolezni.
Manjøa aktivnost holin acetiltransferaze v striatumu je morda odgovorna za kliniœno manj izrazito ekstrapiramidno simptomatiko pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci glede na enako obseæne spremembe v substanci nigri pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (). Koliœina nikotinskih receptorjev je zmanjøana podobno kot pri Alzheimerjevi bolezni, koliœina muskarinskih M1 receptorjev pa je poveœana kot odgovor na holinergiœno denervacijo (19). Zaradi opisanih sprememb v acetilholinergiœnem sistemu so po priœakovanjih inhibitorji acetilholinesteraze uspeøni tudi pri zdravljenju demence z Lewyjevimi telesci, vkljuœno z ugodnim delovanjem na halucinacije. V nasprotju s priœakovanji se ekstrapiramidna simptomatika ob zdravljenju z inhibitorji acetilholinesteraze le redko poslabøa.
56 farm vestn 2008; 59
Etiologija Alzheimer]eve bolezni in drugih najpogostejših demenc
Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo se kot odgovor na manjøe izloœanje dopamina poveœa koliœina D2 receptorjev, kar pa se ne zgodi pri demenci z Lewyjevimi telesci. Tu morda leæi odgovor na izredno obœutljivost teh bolnikov na veœino antipsihotikov (20).
3.2 Klinicna slika
Zaœetna kliniœna slika je zelo podobna Alzheimerjevi ali vaskularn demenci. Lahko se zaœne kot tipiœna Parkinsonova bolezen (pri pribliæno 30% bolnikov), pri kateri se kasneje razvije demenca. Parkinsonizem je obiœajno relativno blag. Œasovna razlika med zaœetkom kognitivnih in ekstrapramidnih simtomov naj ne bi bila veœja od enega leta. Pri manjøem delu bolnikov se istoœasno pokaæejo znaki demence in parkinsonizma. Øe vedno ni enotnega mnenja al predstavljata demenca z Lewyjevimi telesci in demenca pri Parkinsonovi bolezni spekter iste motnje z razliœnim zaœetkom, ali sta to morda dve razliœni bolezni. Patomorfoloøke spremembe so v poznem stadiju pri obeh omenjenih boleznih enake.
Zgodaj v poteku bolezni se razvijejo halucinacije, ki so znaœilno kompleksne, scenske vidne halucinacije. Bolnik npr. vidi ljudi ali æival in jih prepozna. Nekateri bolniki vidijo barvne vzorce. Halucinacije pogosto spremljajo blodnje, obiœajno preganjalne.
Znaœilno je izrazito nihanje spoznavnih sposobnosti in zavesti tekom ur, dni ali tednov v zaœetnem stadiju bolezni. Pri nekaterih bolnikih so izrazita obdobja stuporja. Vzrok za ta nihanja ni znan. Opisujejo tudi pogoste mioklonizme, ki so obiœajni blagi, spontani in multifokalni Ponavljajoœi padci, sinkope ali prehodne izgube zavesti so posledica prisotnosti Lewyjevih telesc v perifernem, zlasti avtonomnem æivœevju
Pri nekaterih bolnikih se teæave zaœnejo z motnjami spomina za nedavne dogodke, pri drugih pa z vedenjskimi spremembami. Nevropsiholoøki pregled kaæe motnje znaœilne tako za kortikalne (spominske motnje, motnje govora, izvrøilnih funkcij, vizuospacialnih sposobnosti), kot tudi subkortikalne (psihomotorna upoœasnjenost, motnje pozornosti, uœenja, vizualnokonstruktivnih sposobnosti) demence (21).
4 Vaskularna demenca
Po nekaterih podatkih je to druga najpogostejøa oblika demence. Pogoste so tudi kombinacije z Alzheimerjevo boleznijo.
4.1 Etiologija
Vaskularna demenca je posledica infarktov moæganov zarad vaskularne bolezni. Infarkti so navadno majhni, se pa v svojem uœinku kumulirajo. Mogoœe so razliœne oblike vaskularne demence:
•     Hitro nastala vaskulama demenca se navadno razvije kmalu po veœ zaporednih kapeh zaradi cerebrovaskularne tromboze, embolije ali krvavitve. Malokdaj je lahko vzrok en sam velik infarkt.
•     Multiinfarktna demenca nastaja postopno, po øtevilnih prehodnih ishemiœnih epizodah, ki nakopiœijo infarkte v moæganskem parenhimu.
•     Subkortikalna vaskularna demenca vkljuœuje primere z anamnezo hipertenzije in fokusov ishemiœne destrukcije v globoki beli substanci moæganskih hemisfer. Moæganski korteks je navadno ohranjen, kar je v nasprotju s kliniœno sliko, ki je lahko zelo podobna demenci pri Alzheimerjevi bolezni
4.2 Klinicna slika
Najpogosteje se priœne med 60. in 70. letom starosti, po øtevilnih zaporednih inzultih v podroœju malih do srednje velikih moæganskih æil, redkeje je posledica enega samega, veœjega inzulta. Zaœetek je pogosto nenaden z znaœilnim stopniœastim upadom spoznavnih sposobnosti, ki pogosto niso prizadete vse v enaki meri. Bolezen lahko spremljajo glavoboli, vrtoglavica, æariøœni nevroloøki znaki, motnje spomina, spanja, osebnostne spremembe, pogosto tudi psevdobulbarna paraliza, dizartrija in disfagija. Slikovne metode razkrijejo infarktne lezije skorje in globljih struktur.
Zdravljenje je usmerjeno v zgodnje odkrivanje in prepreœevanje dejavnikov tveganja (hipertenzija, hiperlipidemija, bolezni srca, diabetes in kajenje) in preventivno antiagregacijsko ali antikoagulantno terapijo.
5 Fronto-temporalne demence
Skupina frontotemporalnih demenc (FTD) predstavlja 5-7 % vseh demenc. Ker se zaœnejo 10 let bolj zgodaj kot Alzheimerjeva bolezen predstavljajo v starostni skupini do 70 let 8-17 % bolnikov.
Spoznanja zadnjih let s podroœja kliniœnih, patoloøkih, biokemiœnih in genetskih znaœilnosti so bistveno prispevala k razumevanju teh oblik demenc. Øe vedno pa obstajajo precejønje razlike glede klasifikacij in uporabljene terminologije. V novejøi opredelitvi so doloœili tri tipiœne kliniœne sindrome (22): frontotemporalna demenca, progresivna nefluentna afazija in progresivna fluentna (semantiœna) afazija. Sindromi niso vezani na posamezno bolezensko entiteto. Z razvojem bolezni lahko postane prevladujoœ drug sindrom (npr. bolnik z progresivno nefluentno afazijo lahko kasneje postane dezinhibiran, kar je tipiœno za frontalni sindrom).
5.1 Etiologija
FTD vkljuœujejo bolezni kot so Pickova bolezen, progresivna afazija, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, frontotemporalna demenca s parkinsonizmom (FTDP-17) vezana na kromosom 17, frontotemporalna demenca z boleznijo motoriœnega nevrona (FTD/MND) in druge.
Pri pribliæno 40 % bolnikov so opisane podobne motnje v najoæjem sorodstvu (23), kar daje dednosti pri FTD bistveno veœji pomen kot pri Alzheimerjevi bolezni.
Osnovni tipi patohistoloøkih sprememb FTD so (24, 25):
•     inkluzije s tau proteinom (Pick, FTDP-17) s pridruæeno izgubo nevronov in gliozo,
•     3R tauopatije (Pickova boelzen),
•     4R tauopatije (kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza, bolezen argirifilnih zrnc)
•     3R in 4R (demenca z nevrofibrilarnimi pentljami, FTDP-17),
•     brez specifiœnih patohistoloøkih sprememb z mikrovakuolacijo in blago do zmerno astrocitno gliozo,
farm vestn 2008; 59 57
Pregledni œlanki - Review Articles
•     inkluzije z ubikvitinom (brez tau inkluzij) ter pridruæeno izgubo nevronov in gliozo (FTD/MND, nekatere semantiœne demence in FTD z izrazito striatalno degeneracijo).
5.2 Kliniœna slika
Pogosto se prve opazne teæave kaæejo kot osebnostne spremembe, ki so lahko dokaj zakrite. Opazno je dezinhibirano in socialno neustrezno vedenje (kraje, vznemirjenost, izbruhi nasilnega vedenja, tavanje, ...), neustrezno spolno vedenje (neprimerne øale, kompulzivno masturbiranje, …), izguba obœutka za ustreznost vedenja, izguba obœutka za izgled in osebno higieno, motnje hranjenja (pretirano hranjenje, zgolj doloœena vrsta hrane, neuæitni dodatki, ekscesivno popivanje, kajenje, …), oralna fiksacija (v pozni fazi si dajejo predmete v usta), izguba interesov (apatija, socialni umik, pomanjkanje skrbi za druge), motnje govora in jezika, kompulzivno in ponavljajoœe vedenje (drgnjenje rok, ploskanje, prebiranje iste knjige, prepevanje iste pesmi, nakupovanje, zbiranje doloœenih stvari - tudi smeti…), izguba spomina obiœajno ni prvi znak se pa pojavi kasneje v poteku bolezni
Kliniœne znaœilnosti frontotemporalne demence so (Neary kriteriji dopolnjeno (23).
1.     Osnovne diagnostiœne znaœilnosti: neopazen zaœetek in postopno napredovanje, zgodnje motnje socialnih odnosov, zgodnje osebnostne spremembe, zgodnja œustvena zbledelost, zgodnja izguba uvida.
2.     Podporne diagnostiœne znaœilnosti so:
A.  vedenjske spremembe: upad sposobnosti za osebno nego in videz, duøevna rigidnost in nefleksibilnost, odkrenljivost in nevztrajnost, hiperoralno vedenje in prehrambene spremembe, ponavljajoœe in stereotipno vedenje, utilizacijsko vedenje,
B.  motnje govora in jezika (redkobesednost ali vrveæavost): stereotipija govora, eholalija, perseveracije, mutizem.
3.     Slikovne metode razkrijejo okvare frontalni in/ali temporalnega reæenja.
4.     Podporni znaki so: zaœetek pred 65 letom, bulbarna paraliza, izguba miøiœne moœi, fascikulacije.
6  Zakljuœek
Œeprav zaenkrat za veœino bolnikov z demenco ni na voljo zdravil, ki bi uœinkovito zaustavile razvoj bolezni, pa sedanji razvoj vendarle prinaøa upanje za œedalje øtevilœnejøo populacijo bolnikov z demenco. Poznavanje bolezenskih procesov v razvoju demence je pogoj za razvoj uœinkovitih vzroœno delujoœih zdravil. Za uspeøno zdravljenje pa je nujno tudi pravilno, po moænosti œimbolj zgodno, diagnosticiranje.
7  Literatura:
1. Cummings JL. Dementia syndromes: neurobehavioral and neuropsychiatric
features. J Clin Psychiatry 1987; 48: 3-8.
2. Jenike MA. Geriatric psychiatry and psychopharmacology. Chicago: Year Book
Medical Publishers, 1990: 127-201
3. Huang Y. Apolipoprotein E and Alzheimer disease. Neurology 2006; 66(2 Suppl
1):S79 -S85
4. Jervis GA. Alzheimer’s disease - the so-called juvenile type. Am J Psychiatry
1936; 93: 39-56.
5. Kidd M. Alzheimer’s disease - an electron microscopical study. Brain 1964; 87:
307-20.
6. Wolfe MS, Guénette SY. APP at a glance. Journal of Cell Science 2007; 120 (18):
3157-61
7. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E4: A causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease. PNAS 2006;
103(15): 5644-51
8. Terry RD. Ultrastructural alterations in senile dementia: In: Katzman R, Terry RD,
Rick KL, eds. Alzheimer’s disease: senile dementia and related disorders. New York: Raven Press, 1978: 375-82.
9. Zubenko GS. Neurobiology of Alzheimer disease. In: Salzman C, ed. Clinical
geriatric psychopharmacology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998: 463-509.
10. Perry RH, Irving D, Blessed G, Fairbairn A, Perry EK. Senile dementia of Lewy
body type: a clinically and neuropatholgically distinct form of Lewy body dementia in the elderly. J Neurol Sci 1990; 95: 119-39.
11. Adams RD, Victor M. Principles of neurology. New York: McGraw- Hill Inc,1993:
968-79.
12. Oppenheimer DR. Diseases of the basal ganglia, cerebellum, and motor
neurons. In: Blackwood W, Corsellis JAN, eds. Greenfields's neuropathology. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1976: 608-51
13. Alvord EC jr. The pathology of Parkinsonism. Part II. An interpretation with
special reference to other changes in the aging brain. In: McDowell FH Markham CH, eds. Recent advances in Parkinson's disease. Philadelphia: FA Davis, 1971: 131-61
14. Turner B. Pathology of paralysis agitans. In: Vinken PJ, BruynGW, eds. Diseases
of the basal ganglia. Vol 6. Handbook of clinical neurology. New York: American Elsevier, 1968: 212-17
15. Shults CW. Lewy bodies. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103(6): 1661-1668.
16. Jellinger KA, Bancher C. Dementia with Lewy bodies: relationships to
Parkinson's and Alzheimer's diseases. In: Perry RH, McKeith IG, EKP, eds. Dementia with Lewy Bodies Cambridge: Cambridge University Press, 1996: 268-86.
17. Langlais PJ, Thal L, Hansen L, Galasko D, Alford M, Masliah E.
Neurotransmitters in basal ganglia and cortex of Alzheimer's disease with and without Lewy bodies. Neurology 1993; 43: 1927-34.
18. Perry EK, Haroutunian V, Davis KL, Levy R, Lantos P, Eagger S, Mrinalini H
Dean A, Griffiths M, McKeith IG, Perry RH. Neocortical cholinergic activities differentiate Lewy body dementia from classical Alzheimer's disease. Neuroreport 1994; 5: 747-9.
19. Perry EK, Smith CJ, Court JA, Perry RH. Cholinergic nicotinic and muscarinic
receptors in dementia of Alzheimer, Parkinson and Lewy body types. J Neural Trans 1990; 2: 149-58.
20. Louis ED, Klatka LA, Lui Y, Fahn S. Comparison of extrapyramidal features in 31
pathologically confirmed cases of diffuse Lewy body disease and 34 pathologically confirmed cases of Parkinson's disease. Neurology 1997; 48:376-80
21. Salmon DP, Galasko D, Hansen LA, Masliah E, Butters N, Thal LJ, Katzman R.
Neuropsychological deficits associated with diffuse Lewy body disease. Brain Cognition 1996; 31: 148-65.
22. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a
consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: 1546-54.
23. Chow TW, Miller BL, Hayashi VN, et al. Inheritance of frontotemporal dementia.
Arch Neurol 1999;56:817-22.
24. Cummings JL. The neuropsychiatry of Alzheimer's disease and related
dementias. London: Martin Dunitz; 2003: 217-242.
25. Munoz DG, Dickson DW, Bergeron C, et al. The neuropathology and
biochemistry of frontotemporal dementia. Ann Neurol 2003;54(suppl 5):S24-S28.
58 farm vestn 2008; 59