Špela Kordiš1 , Domen Vozel2, Manja Hribar3, Nina Božanić Urbančič4, Saba Battelino5 sočasna uporaba sistemskega in intratimpanalnega kortikosteroida za primarno zdravljenje akutne naglušnosti Concomitant Systemic and Intratympanic Corticosteroids for Primary Treatment of Sudden Deafness iZvleČek KLJUČNE BESEDE: takojšnja aplikacija deksametazona, akutna naglušnost, test razumevanja besed IZHODIŠČA. Zgodnji začetek zdravljenja nenadne idiopatske zaznavne naglušnosti je klju- čnega pomena za izboljšanje sluha. Sočasna uporaba tako sistemskega kot intratimpa- nalnega kortikosteroida bi lahko prispevala k boljšemu izidu zdravljenja. METODE. V analizo rezultatov je bilo vključenih 63 bolnikov. Vsi so prejeli 48 mg sistemskega kortikosteroida (metilprednizolon) v kombinaciji s takojšnjim enkratnim odmerkom intratimpanalnega kortikosteroida (24 mg/ml deksametazona). Izboljšanje sluha smo ocenjevali s pražno ton- sko avdiometrijo in testom razumevanja besed ob sprejemu, ob prvem kontrolnem pre- gledu po enem mesecu in ob drugem kontrolnem pregledu po šestih mesecih. REZULTATI. Znižanje povprečnega slušnega praga (torej izboljšanje sluha) smo zaznali pri 71% pacien- tov, izboljšanje razumevanja besed pa pri 59 % bolnikov. Oboje se je izkazalo za statisti- čno značilno značilno izboljšanje sluha. Prisotnost tinitusa ob začetku zdravljenja je imela pozitivno napovedno vrednost za izboljšanje besednega razumevanja, medtem ko je bila prisotnost vrtoglavice slab napovedni znak. RAZPRAVA. Takojšnje sočasno zdravljenje s sistemskim in intratimpanalnim kortikosteroidom se je izkazalo za učinkovito pri zdra- vljenju akutne naglušnosti. Pri 37 % bolnikov se je sluh povrnil na normalno raven, 9 % bolnikov je ostalo gluhih, ostalim pa smo lahko nudili možnost izboljšanje sluha s sluš- nim pripomočkom. 1 Špela Kordiš, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; spela.kordis@kclj.si 2 Asist. dr. Domen Vozel, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični cen- ter Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. Manja Hribar, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 4 Asist. Nina Božanić Urbančič, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 5 Izr. prof. dr. Saba Battelino, dr.med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 27Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: 27–34 ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 27 nega živca, vnetje ušesa, holesteatom, izliv v srednjem ušesu, fluktuacije sluha). Bolniki so po opravljenem kliničnem pregledu opravili še preiskave sluha in rav- notežja: standardno timpanometrijo, pražno tonsko avdiometrijo, test razumevanja besed (angl. word recognition score test, WRS), loka- lizacijo, jakost in frekvenco šumenja, biter- malno kalorično vestibulometrijo in/ali test hitrih zasukov glave s pomočjo videa (angl. video head impulse test, vHIT). V povprečje slušnega praga (angl. pure tone average, PTA) smo vključili širši razpon frekvenc, 125–8000 Hz, saj izguba sluha ne prizadene vedno le govornih frekvenc. Izboljšanje sluha smo ocenjevali s PTA in WRS ob sprejemu, ob prvem kontrolnem pre- gledu po enem mesecu in ob drugem kon- trolnem pregledu po šestih mesecih. Pri tem smo upoštevali, da gre za izboljšanje sluha, kadar je prišlo do izboljšanja PTA za več kot 10 dB in WRS za več kot 15 %. Bolniki so prejeli takojšnjo enkratno apli- kacijo 0,5–1 ml deksametazona IT (deksa- metazon natrijev fosfat; 24mg/ml; Krkad.d., 28 Špela Kordiš , Domen Vozel, Manja Hribar, Nina Božanić Urbančič, Saba Battelino sočasna uporaba … aBstraCt KEY WORDS: prompt intratympanic dexamethasone, sudden deafness, word recognition score BACKGROUNDS. Early treatment of sudden idiopathic sensorineural hearing loss is cru- cial to improve hearing. The concomitant use of both systemic and intratympanic cor- ticosteroids may contribute to a better treatment outcome. METHODS. 63 patients were included in the analysis of the results. All of them received 48 mg of a systemic corti- costeroid (methylprednisolone) in combination with an immediate single dose of an intra- tympanic corticosteroid (24 mg/ml dexamethasone). RESULTS. Hearing improvement was evaluated by calculating the pure tone average and with a word recognition score test. A decrease in the pure tone average (i.e., hearing improvement) was observed in 71% of patients and improvement in word recognition in 59% of patients. Both was found to be statistically significant for hearing outcome. The presence of tinnitus at the start of treat- ment had a positive predictive value in improving word recognition, while the presen- ce of vertigo was a poor prognostic sign. DISCUSSION. Immediate concomitant treatment with systemic and intratympanic corticosteroids has been shown to be effective in the treatment of sudden deafness. In 37% of patients, hearing returned to normal, 9% of patients remained deaf, and the rest were offered the opportunity to improve their hearing with a hearing aid. iZHoDiŠČa Zgodnji začetek zdravljenja akutne idio- patske zaznavne naglušnosti se je izkazal za zelo pomemben za izid zdravljenja (1–3). V raziskavi smo želeli ugotoviti učinkovi- tost takojšnje sočasne uporabe tako sistem- skega kot intratimpanalnega (IT) kortiko- steroida (KS). Da bi se izognili sistemskim stranskim učinkom KS, smo uporabili nižji odmerek sistemskega KS, hkrati pa upora- bili višjo koncentracijo IT KS, da bi dose- gli višji odmerek na mestu delovanja in se izognili večkratnim aplikacijam. MetoDe Raziskava je potekala od septembra leta 2017 do septembra leta 2019 na Kliniki za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirur- gijo v Ljubljani. V analizo rezultatov je bilo vključenih 63 bolnikov, ki so bili pri nas obravnavani zaradi akutne idiopatske zazna- vne izgube sluha. Med izključitvenimi merili so bili drugi znani vzroki za nenadno izgubo sluha (npr. akustična travma, poškodba, nevrinom sluš- ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 28 reZUltati V analizo je bilo vključenih 63 bolnikov, 35 moških (56%) in 28 žensk (44%). Povprečna starost je bila 55 let (standardni odklon, (angl. standard deviation, SD) = 16 let). Spol in starost nista imela statistično značilne- ga vpliva na PTA in WRS. Šumenje je bilo prisotno pri 78 % bolnikov in je pomenilo pozitivno prognozo za izboljšanje WRS (p = 0,040), ne pa tudi na PTA (p = 1,000). Sočasno je 38 % bolnikov imelo tudi vrto- glavico, ki je bila negativen prognostični znak za izboljšanje WRS (p = 0,0031). Že ob prvem kontrolnem pregledu, po enem mesecu, je prišlo do izboljšanja PTA pri 59 % bolnikov, ob drugem pa pri 71 % bolnikov. PTA ob sprejemu (mediana, (Mdn) = 60 dB) se je statistično značilno razlikoval od PTA ob prvem (Mdn=44 dB) in drugem kontrolnem pregledu (Mdn=43 dB), p < 0,0005 (slika 1). Po drugem kontrolnem pregledu smo beležili tudi izboljšanje WRS pri 59 % 29Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: Novo mesto, Slovenija) v koncentraciji 24 mg/ml. Sočasno so začeli prejemati tudi sistemski KS, metilprednizolon (Medrol®, Pfizer SARL, Luxembourg; Grand Duchy of Luxembourg), v odmerku 48 mg dnevno sedem dni, nato smo odmerek postopoma zmanjševali naslednjih sedem dni. Med jemanjem KS so prejemali zaščito za želod- čno sluznico; inhibitor protonske črpalke 40 mg dnevno. Poleg tega so bolniki pre- jemali tudi betahistin 24 mg/12 ur per os. Podatke smo analizirali s pomočjo pro- gramske opreme za statistično analizo pri družboslovnih vedah (angl. Statistical packa- ge for social sciences, SPSS™) in Microsoft Excel™ za Mac™. Za statistično analizo PTA in WRS smo uporabili Friedmanov test zaradi nenormalne porazdelitve podatkov, za parne primerjave pa Bonferronijev popra- vek za več primerjav. Stopnjo tveganja smo opredelili pri p<0, 05. Raziskava je bila odo- brena s strani Komisije Republike Slovenije za medicinsko etiko (št. 0120-475/2017-4). 0 20 40 60 120 8 0 100 80 Sprejem 1. kontrola 2. kontrola P T A ( d B ) slika 1. Spreminjanje povprečja slušnega praga v dB ob sprejemu in obeh kontrolah. PTA – povprečje slušnega praga (angl. pure tone average,). ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 29 bolnikov. WRS ob sprejemu (Mdn = 38 %) se je statistično značilno razlikoval od WRS ob prvem in drugem kontrolnem pregledu (Mdn = 80 %), p < 0,0005 (slika 2). Sluh se je po zdravljenju izboljšal vsem bolnikom z blago izgubo sluha, 63 % bol- nikom z zmerno izgubo sluha, 79 % bolni- kom s težko okvaro sluha in 58 % bolnikom z zelo težko okvaro sluha. Test Cochran- Armitage ni pokazal linearnega trenda med stopnjo izgube sluha ob sprejemu in izbolj- šanjem PTA (p = 0,235). Po šestih mesecih se je 37 % bolnikom sluh povrnil na nor- malno raven, še 11 % bolnikov je imelo blago izgubo sluha, 29 % zmerno izgubo sluha, 14% težjo izgubo sluha, 9% bolnikov je ostalo gluhih na prizadeto uho (slika 3). Do izboljšanja sluha je prišlo pri vseh frekvencah, pri čemer je bil sluh za nižje fre- kvence manj prizadet in se je tudi bolje popravil, medtem ko je bil sluh za visoke frekvence bolj prizadet in se je tudi slabše popravil (slika 4). raZPrava KS še vedno ostajajo najpogostejša terapi- ja za zdravljenje akutne idiopatske zaznavne naglušnosti, čeprav so si raziskave o njihovi učinkovitosti nasprotujoče (4–7). Žal je le malo dovolj kakovostnih raziskav, ki bi pri- merjale učinkovitost KS in placeba (4, 8–11). Močno se razlikujejo tudi načini aplikacije (per os, iv., IT) in odmerki KS. Smernice Ameriške akademije za otolaringologijo in kirurgijo glave ter vratu (American Academy of Otolaryngology – Head and Neck Surgery, AAO – HNS) priporočajo nižji odmerek KS, in sicer 1 mg/kg/dan prednizona, do naj- večjega dnevnega odmerka 60 mg/dan, kar je enakovredno 48 mg metilprednizolona dnevno (12). Medtem nemške smernice pri- poročajo visok odmerek KS, 250 mg pred- nizolona dnevno (13). IT aplikacija KS se je že izkazala za učinkovito obliko zdravljenja akutne naglušnosti, kot reševalno (1, 14, 15) ali primarno zdravljenje (3, 16–18). 30 Špela Kordiš , Domen Vozel, Manja Hribar, Nina Božanić Urbančič, Saba Battelino sočasna uporaba … 0 20 40 60 100 80 Sprejem 1. kontrola 2. kontrola W R S ( % ) slika 2. Izboljšanje pri testu razumevanja besed ob sprejemu in obeh kontrolah. WRS – test razumevanja besed (angl. word recognition score test). ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 30 31Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: 0 10 20 30 40 Normalna Blaga Zmerna Težka Zelo t žkae Stopnja izgube sluha O d st o te k b o ln ik o v Sprejem 1. kontrola 2. kontrola slika 3. Stopnja izgube sluha ob sprejemu in obeh kontrolah. 100 60 80 40 20 0 125 250 500 1000 2000 4000 6000 8000 Ferkvenca čistega tona (Hz) S re d n ji p ra g č is te g a t o n a ( d B ) Sprejem 1. kontrola 2. kontrola slika 4. Izboljšanje sluha glede na frekvenco zvoka ob sprejemu in obeh kontrolah. ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 31 V izogib neželenim stranskim učinkom sistemskega KS v našem protokolu upora- bljamo nižji, a še vedno učinkovit odmerek KS (14, 19), hkrati pa z IT aplikacijo KS z viso- ko koncentracijo želimo doseči večjo koli- čino zdravila bliže mestu okvare (2). Primerjanje učinkovitosti KS je težavna, saj v različnih raziskavah uporabljajo razli- čne ocene za izboljšanje sluha (6). Prav tako nekateri za oceno stanja sluha s PTA upo- števajo le govorne frekvence, medtem ko lahko pride do izgube sluha tudi v višjih ali nižjih frekvencah. Zaradi tega smo pri izra- čunu PTA uporabili širši nabor frekvenc 125–8000 Hz. Za dodatno oceno sluha smo upoštevali tudi WRS, saj včasih že majhna sprememba v PTA lahko pomembno vpliva na WRS in torej razumevanje govora (20, 21). Že ob prvem kontrolnem pregledu je prišlo do statistično značilnega izboljšanja tako PTA kot WRS. PTA se je izboljšal pri 63 % bolnikov, pri 29 % bolnikov se je sluh normaliziral, kar potrjuje zgodnjo učinko- vitost zdravljenja. Ob drugem kontrolnem pregledu smo zaznali izboljšanje PTA pri 71 % bolnikov ter izboljšanje WRS pri 59 % bolnikov. Bolniki z blažjimi okvarami sluha so bolje okrevali kot tisti težjimi, čeprav sta- tistično nismo potrdili linearnega trenda med stopnjo izgube sluha in izboljšanjem PTA, kot opisujejo v literaturi (18, 22). Naša raziskava potrjuje, da se sluh bolje popra- vlja v nizkih frekvencah kot pa v visokih (4, 14, 23–25). Prisotnost šumenja ob začetku izgube se je izkazala za ugoden napovedni znak za izboljšanje WRS, ne pa tudi PTA, prisotnost vrtoglavice pa za slab napovedni znak za izboljšanje WRS, kar je skladno z literatu- ro (20, 26, 27). Takojšnje sočasno zdravljenje z nizkim odmerkom sistemskega in visokim enkra- tnim odmerkom IT KS se je izkazalo za učin- kovito za zdravljenje akutne naglušnosti. Pri 37 % bolnikov se je sluh povrnil na nor- malno raven, 9 % bolnikov je ostalo gluhih, ostalim pa smo lahko nudili možnost izbolj- šanje sluha s slušnim pripomočkom. 32 Špela Kordiš , Domen Vozel, Manja Hribar, Nina Božanić Urbančič, Saba Battelino sočasna uporaba … ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 32 literatUra 1. Kordiš Š, Battelino S. The role of high dose intratympanic dexamethasone as salvage therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. J Int Adv Otol. 2017; 13 (3): 318–21. 2. Alexander TH, Harris JP, Nguyen QT, et al. Dose effect of intratympanic dexamethasone for idiopathic sudden sensorineural hearing loss: 24 mg/mL is superior to 10 mg/mL. Otol Neurotol. 2015; 36 (8): 1321–7. 3. Battaglia A, Lualhati A, Lin H, et al. A prospective, multi-centered study of the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss with combination therapy versus high-dose prednisone alone: A 139 patient follow-up. Otol Neurotol. 2014; 35 (6): 1091–8. 4. Alexiou C, Arnold W, Fauser C, et al. Sudden sensorineural hearing loss: Does application of glucocorticoids make sense? Arch Otolaryngol Neck Surg. 2001; 127 (3): 253–8. 5. Gallo DE, Khojasteh E, Gloor M, Hegemann SCA. Effectiveness of systemic high-dose dexamethasone therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Audiol Neurotol. 2013; 18 (3): 161–70. 6. Han X, Yin X, Du X, et al. Combined intratympanic and systemic use of steroids as a first-line treatment for sudden sensorineural hearing loss: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Otol Neurotol. 2017; 38 (4): 487–95. 7. Crane RA, Camilon M, Nguyen S, et al. Steroids for treatment of sudden sensorineural hearing loss: A meta- analysis of randomized controlled trials. The Laryngoscope. 2015; 125 (1): 209–17. 8. Filipo R, Attanasio G, Russo FY, et al. Intratympanic steroid therapy in moderate sudden hearing loss: A randomized, triple-blind, placebo-controlled trial. The Laryngoscope. 2013; 123 (3): 774–8. 9. Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss: A double-blind clinical study. Arch Otolaryngol. 1980; 106 (12): 772–6. 10. Moskowitz D, Lee KJ, Smith HW. Steroid use in idiopathic sudden sensorineural hearing loss. The Laryngoscope. 1984; 94 (5): 664–6. 11. Veldman JE, Hanada T, Meeuwsen F. Diagnostic and therapeutic dilemmas in rapidly progressive sensorineural hearing loss and sudden deafness a reappraisal of immune reactivity in inner ear disorders. Acta Otolaryngol (Stockh). 1993; 113 (3): 303–6. 12. Chandrasekhar SS, Tsai Do BS, Schwartz SR, et al. Clinical practice guideline: Sudden hearing loss (update) executive summary. Otolaryngol Neck Surg. 2019; 161 (2): 195–210. 13. Plontke SK. Diagnostics and therapy of sudden hearing loss. GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2018; 19 (16): Doc05. 14. Taha A, Shlamkovitch N, Abu-Eta R, et al. High dose of intratympanic steroids for sudden sensorineural hearing loss salvage. Otol Neurotol. 2019; 40 (9): 1134–8. 15. Amarillo E, Navarro A, Hernández-García E, et al. Intratympanic steroids for combined treatment of idiopathic sudden hearing loss: When is it too late? Acta Otolaryngol (Stockh). 2019; 139 (7): 632–5. 16. Battaglia A, Burchette R, Cueva R. Combination therapy (intratympanic dexamethasone + high-dose prednisone taper) for the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otol Neurotol. 2008; 29 (4): 453–60. 17. Gundogan O, Pinar E, Imre A, et al. Therapeutic efficacy of the combination of intratympanic methylprednisolone and oral steroid for idiopathic sudden deafness. Otolaryngol Neck Surg. 2013; 149 (5): 753–8. 18. Kim SH, Jung SY, Kim MG, et al. Comparison of steroid administration methods in patients with idiopathic sudden sensorineural hearing loss: A retrospective observational study. Clin Otolaryngol. 2015; 40 (3): 183–90. 19. Slattery WH, Fisher LM, Iqbal Z, et al. Oral steroid regimens for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otolaryngol Neck Surg. 2005; 132 (1): 5–10. 20. Kim JY, Han JJ, Sunwoo WS, et al. Sudden sensorineural hearing loss in children and adolescents: Clinical char- acteristics and age-related prognosis. Auris Nasus Larynx 2018; 45 (3): 447–55. 21. Noguchi Y, Takahashi M, Ito T, et al. Delayed restoration of maximum speech discrimination scores in patients with idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Auris Nasus Larynx. 2016; 43 (5): 495–500. 22. Byl FM. Sudden hearing loss: eight years’ experience and suggested prognostic table. The Laryngoscope. 1984; 94 (5): 647–61. 23. Nakache G, Migirov L, Trommer S, et al. Steroid-based treatments for patients with total sudden sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol (Stockh). 2015; 135 (9): 907–13. 24. Lee JB, Choi SJ, Park K, et al. The efficiency of intratympanic dexamethasone injection as a sequential treatment after initial systemic steroid therapy for sudden sensorineural hearing loss. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011; 268 (6): 833–9. 33Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 33 25. Jun HJ, Chang J, Im GJ, et al. Analysis of frequency loss as a prognostic factor in idiopathic sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol (Stockh). 2012; 132 (6): 590–6. 26. Hikita-Watanabe N, Kitahara T, Horii A, et al. Tinnitus as a prognostic factor of sudden deafness. Acta Otolaryngol (Stockh). 2010; 130 (1): 79–83. 27. Shih C-P, Chou Y-C, Chen H-C, et al. Analysis of caloric test responses in sudden hearing loss. Ear Nose Throat. J 2017; 96 (2): 59–64. 34 Špela Kordiš , Domen Vozel, Manja Hribar, Nina Božanić Urbančič, Saba Battelino sočasna uporaba … ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 12:59 Page 34