klinični primer/case report
Splošna bolnišnica Izola, Oddelek za kirurgijo, Odsek za anestezijo
Korespondenca/ Correspondence:
BLaž Peček, SB IzoLa, PoLje 35, IzoLa, bLazpecek@gmaiL.com
Ključne besede:
rokuronij, odmerek, TOF, Bridion, nevromišična mišična reLaksacjia
Key words:
rocuronium, TOF, dosage, muscLe reLaxation, Bridion
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2013; 82: 200-4
Prispelo: 24. maj 2012, Sprejeto: 28. dec. 2012
Uspešna uporaba teoretično izračunane količine sugamadeksa za prekinitev z vekuronijem povzročenega nevromišičnega bloka
SuccesfuL use of theoreticaLLy caLcuLated dosage of sugammadex for routine reversaL of vecuronium-induced muscLe reLaxation
Peček BLaž, Damjan PoLh, Tea Priman
Izvleček
Izhodišče: Sugamadeks (Bridion) je novo zdravilo, ki je namenjeno prekinitvi nevromišičnega bloka. Natančni odmerki za rutinsko prekinitev nevromišičnega bloka, povzročenega z vekuronijem, v literaturi še niso obsežno raziskani.
Bolniki in metode: V članku predstavljamo dva primera bolnic, ki sta potrebovali operacijo v splošni anesteziji. Prekinitev z vekuronijem povzročenega nevromišičnega bloka smo dosegli s sugamadeksom. Odmerka sugamadeksa sta bila prilagojena odmerkoma vekuronija po teoretičnem izračunu in sta bila znatno manjša od tistih, ki jih priporoča proizvajalec. Razpravljamo, zakaj bi ti teoretično izračunani manjši odmerki zadostovali za rutinsko prekinitev z vekuronijem povzročenega nevromišičnega bloka.
Zaključek: Pri obeh bolnicah smo s prilagojenim odmerkom sugamadeksa po teoretičnem izračunu dosegli popolno prekinitev mišičnega bloka, povzročenega z vekuronijem.
Abstract
Background: Sugamadex (Bridion) is a new drug that neutralizes neuromuscular block caused by amniosteroidal muscle relaxants. The data about exact dosage of sugamadex for routine neutralization of neuromuscular block caused by vecuronium is scarce as the number of trails regrading the use of sugamadex to neutralize neuromuscular block caused by vecuronium are very limited.
Patients and methods: In this article we report two patients in whom muscular relaxation was induced by vecuronium for the purpose of general anesthesia for scheduled abdominal surgery. At the end of surgery muscle relaxation was neutralised with sugamadex with vecuronium dosege adjusted according to our theoretical calculations. In both cases we used sigificantly smaller dosages of sugmmadex than recommended by the manufacturer. We discuss why would these theoretically calculated dosages be sufficient for routine reversal of vecuronium-induced muscle relaxation.
Conclusion: In both cases we achieved complete reversal of vecuronium induced muscle relaxation with theoretically ajusted dosage of suga-madex.
Uvod
Sugamadeks je novo zdravilo, ki se uporablja za prekinitev nevromišičnega bloka, ki je bil povzročen z mišičnimi relaksanti iz aminosteroidne skupine (vekuronij, rokuro-nij).1 Za nevtralizacijo rokuronija z sugama-deksom je bilo v literaturi objavljenih veliko raziskav.2-9 Raziskave o uporabi vekoronija v povezavi s sugamadeksom pa so manj šte-vilne.7-i°
Prikaz primera 1. Primer
66-letni in 74 kg težki bolnici kategorije ASA-1 (American Society of Anesthesiologists) smo naredili laparoskopsko holecistek-tomijo v splošni anesteziji. Za uvod v anestezijo smo uporabili fentanil in propofol. Anestezijo smo vzdrževali s sevofluranom in oksidulom. Za mišično relaksacijo smo dali 7 mg vekuronija. Vstavitev dihalne cevke je bila opravljena brez težav. Ustrezno globino mišične relaksacije smo nadzorovali z akce-lerometrom TOF-watch, ki je bil nameščen za spremljanje zgibkov na m. adductor pol-licis. Globina mišične relaksacije je bila ves čas operacije pod vrednostjo 2 (dva zaznana zgibka na mišici) lestvice TOF (train of four). Med operacijo nam ni bilo potrebno dodati nobenih vzdrževalnih odmerkov ve-kuronija. Ob zaključku operacije smo bolnico začeli zbujati, izmerili vrednost TOF, ki je znašala 2, in ji 42 minut po dajanju vekuronija vbrizgali 35 mg sugamadeksa (glej teoretični izračun). Po dveh minutah je ak-celerometer TOF zaznal 4 zgibke na mišici s tem, da je bil 4. zgibek mišice 64 % velikosti prvega zgibka. Po pretečenih petih minutah od vbrizganja sugamadeksa je vrednost TOF narastla na 94 %. Bolnico smo preko predihavanja s tlačno podporo počasi zbudili in ji odstranili dihalno cevko. Vrednost TOF smo v prebujevalnici spremljali še 20 minut po vbrizganju sugamadeksa z malo bolečo vrednostjo jakosti električnega toka na akcelerometru TOF. Vrednost TOF je ves čas nadzora ostala 100 %. Bolnico smo nato v prebujevalnici opazovali še 45 minut in jo nato iz prebujevalnice premestili na oddelek.
2. Primer
32-letna 80 kg težka bolnica kategorije ASA-2 je bila sprejeta v našo ustanovo za načrtovano operacijo tumorja črevesja. Za uvod v anestezijo smo uporabili fentanil in propofol. Anestezijo smo vzdževali s sevoflu-ranom in oksidulom. Za mišično relaksacijo smo dali 8 mg vekuronija. Vstavitev dihalne cevke je bila opravljena brez težav. Ustezno globino mišične relaksacije smo nadzorovali z akcelarometrom TOF-watch, ki je bil nameščen za spremljanje zgibkov na m. adductor pollicis. Globino mišične relaksacije smo vzdrževali z dodatnimi odmerki vekuronija tako, da je v času celotne operacije prejela 12 mg vecuronija. Vrednost TOF med operacijo je bila 2 ali manj, razen v zadnjem delu operacije (približno zadnjih 20 minut), ko je vrednost TOF počasi naraščala, kar pa ni motilo kirurga pri zaključevanju operacije. Ob zaključku operacije smo bolnico pričeli zbujati, pri čemer je vrednost TOF znašala 32 % (4. zgibek mišice je bil 32 % velikosti 1. zgibka, ki smo ga zaznali z akcelerometerom TOF). 75 minut po zadnjem vzdrževalnem in 120 minut po prvem odmerku vekuroni-ja smo bolnici vbrizgali sugamadeks v odmerku 35 mg (glej teoretični izračun). Po 2 minutah je bila izmerjena vrednost TOF 44 % in po 6 minut 94 %. Bolnico smo preko predihavanja s tlačno podporo počasi zbudili in ji odstranili dihalno cevko. Vrednost TOF smo v prebujevalnici spremljali še 20 minut po vbrizganju sugamadeksa z malo bolečo vrednostjo jakosti električnega toka na akcelerometru TOF. Vrednost TOF je ves čas nadzora ostala 100 %. Bolnico smo nato premestili v enoto intenzivne nege na poo-peracijski nadzor, kjer je dihala spontano in brez težav.
Razpravljanje in pregled literature
V obeh prikazanih primerih smo uporabili zdravilo sugamadeks. Je novo zdravilo, namenjeno prekinitvi živčnomišične blokade, povzročene z mišičnimi relaksanti iz aminosteroidne skupine. Deluje kot selektivni vezalec mišičnih relaksantov in je od leta 2008 dovoljena za uporabo v EU.1'2 Pred
pojavom zdravila sugamadeks na trgu je bil edini način prekinitve nevromišične blokade dajanje zaviralca acetilholinesteraze, npr. neostigmina. Zaradi delovanja neostigmi-na na encim acetilholinesterazo se lahko pojavijo muskarinski in nikotinski stranski učinki.11-17 Za ublažitev muskarinskih stranskih učinkov dajemo antiholinergike, npr. atropin, ki pri določenih bolnikih s spremljajočimi boleznimi ravno tako lahko izzovejo neželene stranske učinke. Uporaba neostigmina za prekinitev globokega mišičnega bloka je v primerjavi z sugamadeksom manj primerna izbira, saj lahko pride do t. i. pojava rekurarizacije.i8-2i Sugamadeks teh težav v priporočenih odmerkih ne povzroča in ga lahko brez zadržkov uporabljamo za prekinitev globokih mišičnih blokov. i'3-4'7 Pri nekaterih nevromišičnih boleznih je uporabnost neostigmina omejena. Suga-madeks omejitev nima.22 Sugamadeks je po strukturi ciklodekstrin. Tvori komplekse 1 molekule sugamadeksa z 1 molekulo veku-ronija ali rokuronija in s tem onemogoči delovanje relaksanta. V tem se razlikuje od neostigimna, ki povzroči, da se molekula mišičnega relaksanta sprosti iz receptorja, a ostane aktivna. Vezava molekul sugama-deksa in molekul mišičnega relaksanta poteka v razmerju 1:1.23 Objavljenih je bilo že veliko raziskav glede uporabe sugamadeksa v povezavi z rokuronijem.2-8 Proizvajalec sugamadeks priporoča, da je za prekinitve globokega nevromišičnega bloka,* ki je bil povzročen z odmerkom o,6mg/kg rokuronija, potrebno vbrizgati bolniku 4 mg/kg sugamadeksa oz. 1,6 molekule sugamade-ksa na 1 molekulo rokuronija (glej priložen izračun). Za prekinitev plitkega mišičnega bloka/ povzročenega z enkratnim odmerkom 0,6 mg/kg rokuronija, je potrebno bolniku vbrizgati 2mg/kg sugamadeksa oz. 0,8 molekule sugamadeksa na 1 molekulo roku-ronija (glej spodnji teortični izračun). 2,5-6,8 Po vbrizganju teh odmerkov sugamadeksa pride do povrnitve mišične funkcije v pov-
* Globok nevromišični blok: ko na akcelerometru zaznamo pri postetanični stimulaciji n. ulnarisa enega ali dva zgibka mišice m. adductor pollicis. t Plitek nevromišični blok: ko na akcelerometru zaznamo pri stimulaciji n. ulnarisa s štirimi zaporednimi električnimi impulzi dva ali več zgibkov mišice m. adductor pollicis.
prečno 1-5 minutah. 1-2,5-6,8 Raziskav, ki bi preučevale uporabo sugamadeksa v povezavi z vekuronijem, zaenkrat še ni veliko.6-10 Iz tistih, ki so že bile opravljene, je razvidno, da sugamadeks učinkovito prekine nevromišič-ni blok, povzročen z vekuronijem.6-10 Malo raziskav pa se je osredotočilo na primeren odmerek sugamadeksa, ki bi ga potrebovali za prekinitev z vekuronijem povzročene mišične blokade.6,7
Za vzpostavitev enake globine nevromi-šičnega bloka je potrebno vbrizgati manjše število molekul vekuronija na kg telesne teže kot rokuronija, in sicer 1 x 10^ molekul ve-kuronija v primerjavi s približno 6,8 x 10^ molekul rokuronija na kg telene teže. (glej teoretični izračun). Ker se ena molekula su-gamadeksa veže z eno molekulo vekuronija, lahko glede na teoretični izračun sklepamo, da je za prekinitev mišičnega bloka, povzročenega z vekuronijem, potrebno bolniku vbrizgati znatno manjšo količino sugama-deksa. V tem se razlikuje od prekinitve mišičnega bloka, povzročenega z rokuronijem, pri katerem je potrebno vezati večje število mišičnega relaksanta in tako vbrizgati večjo količino sugamadeksa. Potrebno bi bilo opraviti klinično raziskavo, ki bi to hipotezo potrdila ali ovrgla.
Teoretični izračun Rokuronij
moLska masa: 530 g/moL,
standardni odmerek rokuronija 0.6 mg/kg idealne telesne teže
KoLiko moLov rokuronija vbrizgamo boLniku na kiLogram?
n = m/M
0.0006g / 530 g/moL= 1.13207547 x 10"6 moL
Koliko molekul rokuronija vbrizgamo boniku na kilogram?
Št. moLekuL= n x Na	(Na-Avogadrovo število)
1.13207547 x 10"6 moL x 6.0221367 x 1023 = 6.8175 x 1017
Vekuronij
moLska masa 638 g/moL,
standardni odmerek vekuronija 0.1 mg/kg ideaLne teLesne teže
Koliko molov vekuronija vbrizgamo bolniku na kilogram?
n=m/M
0.0001g / 637g/moL = 1.569858 x 10-7 moL
Koliko molekul vekuronija vbrizgamo boniku na kilogram?
Št. moLekuL= n x Na	(Na-Avogadrovo števiLo)
1.569858 x 10-7 moL x 6.0221367 x 1023 = 9.4539 x 1016 pribLižno 1 x 10"
Sugamadeks
moLska masa 2178 g/moL, odmerek sugammadeksa ob pojavu T2 2 mg/kg ideaLne teLesne teže
Koliko molov sugammadeksa vbrizgamo bolniku na kilogram?
n=m/M
0.002 g/ 2178g/moL = 9.1827 x 10-7
Koliko molekul sugamadeksa vrizgamo boniku na kilogram pri odmerku 2mg/kg?
Št. moLekuL= n x Na	(Na-Avogadrovo števiLo)
9.1827 x 10-7 x 6.0221367 x 1023 = 5.5299x 1017
Koliko molekul sugamadeksa vbrizgamo boniku na kilogram pri odmerku 4mg/kg?
Št. moLekuL= n x Na	(Na-Avogadrovo števiLo)
2 x 9.1827 x 10-7 x 6.0221367 x 1023 =1.1059 x 1018
Razmerje sugamadeksa/rokuronij
Če vbrizgamo odmerek 2mg/kg: 5.5299x 1017 / 6.8175 x 1017 = 0.8111. Če vbrizgamo odmerek 4 mg/kg: 1.1059 x 10" / 6.8175 x 1017 =1.6221.
Koliko mg sugamadeksa potrebujemo za nevtralizacijo 0.1 mg vekuronija?
Potrebno je vezati 9.4539 x 101® moLekuL vekuronija. n = Št. moLekuL/Na
9.4539 x 101® / 6.0221367 x 1023 =1.5698 x 10-7 moL m = n x M
1.5698 x 10-7 moL x 2.178 x 103 g/moL = 3.3419 x 10-4 g
= 0.33 mg/ 0,1mg vekuronija, če žeLimo da je razmerje sugamadeks : vekuronij enako 1:1.
Za prvi primer smo odmerek sugamadeksa izračunaLi po nasLednjem obrazcu: 0.33mg sugamadeksa /0.1 mg vekuronija x 70 x 1.6221= 37.4 mg
Zaradi Lažjega odemerjanja odmerka smo boLnici vbrizgaLi 35 mg. Ker je biLa vrednost TOF ob koncu operacije 2, smo se odLočiLi, da zaradi hitrejše prekinitve nevroišičnega bLoka vbrizgamo sugamadeks v razmerju za gLoboki nevromišični bLok.
Za drugi primer smo odmerek sugamadeksa izračunaLi po nasLednjem obrazcu: 0.33mg sugamadeksa /0.1 mg vekuronija x 120 x 0.8111= 32.1 mg
Zaradi Lažjega odmerjanja odmerka smo boLnici vbrizgaLi 35 mg. Ker je biLa vrednost TOF ob koncu operacije 32 % (4. zgibek mišice je biL veLikosti 32 % 1. zgibka, ki smo ga zaznaLi z akceLerometerom TOF), smo se odLočiLi, da vbrizgamo sugamadeks v razmerju za pLitki mišični bLok.
Literatura:
1.	Povzetek glavnih značilnosti zdravila Bridion (su-gamadex), 2010.
2.	Sorgenfrei IF, Norrild K, Larsen PB, Stensballe J, Ostergaard D, Prins ME, Viby-Mogensen. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block by the selective relaxant binding agent sugamadex: a dose-finding and safety study. J. Anesthesiology. 2006; 104: 667-74.
3.	Sparr HJ, Vermeyen KM, Beaufort AM, Rietbergen H, Proost JH, Saldien V, et al. Early reversal of profound rocuronium-induced neuromuscular blockade by sugamadex in a randomized multicenter study: efficacy, safety, and pharmacokinetics. Anesthesiology. 2007; 106: 935-43.
4.	de Boer HD, Driessen JJ, Marcus MA, Kerkkamp H, Heeringa M, Klimek M. Reversal of rocuroni-um-induced (1.2 mg/kg) profound neuromuscular block by sugamadex: a multicenter, dose-finding and safety study. Anesthesiology. 2007; 107: 23944.
5.	Flockton EA, Mastronardi P, Hunter JM, Gomar C, Mirakhur RK, Aguilera L, Giunta FG, Meistel-man C, Prins ME. Reversal of rocuronium-indu-ced neuromuscular block with sugamadex is faster than reversal of cisatracurium-induced block with neostigmine. Br J Anaesth. 2008; 100: 622-30.
6.	Puhringer FK, Gordon M, Demeyer I, Sparr HJ, Ingimarsson J, Klarin B, van Duijnhoven W, Heeringa M. Sugamadex rapidly reverses moderate rocuronium- or vecuronium-induced neuromuscular block during sevoflurane anaesthesia: a dose-response relationship. Br J Anaesth. 2010; 105: 610-9.
7.	Duvaldestin P, Kuizenga K, Saldien V, Claudius C, Servin F, Klein J, et al. Randomized dose-response study of sugamadex given for the reversal of deep rocuronium- or vecuronium-induced neuromu-scular blockade under sevoflurane anesthesia. Anesth Analg. 2010; 110.
8.	Suy K, Morias K, Cammu G, Hans P, van Duijnhoven WG, Heeringa M, Demeyer I. Effective reversal of moderate rocuronium- or vecuronium--induced neuromuscular block with sugamadex, a selective relaxant binding agent. Anesthesiology. 2007; 106: 283-8.
9.	Abrishami A, Ho J, Wong J, Yin L, Chung F. Co-chrane corner: sugamadex, a selective reversal medication for preventing postoperative residual neuromuscular blockade. Anesth Analg. 2010; 110:
1239.
10.	Staals LM, van Egmond J, Driessen JJ, de Boer HD, van de Pol F, Bom AH,. Sugamadex reverses neuromuscular block induced by 3-desacetyl-ve-curonium, an active metabolite of vecuronium, in the anaesthetised rhesus monkey. Eur J Anaesthe-siol. 2011; 28: 265-72.
11.	Gottlieb JD, Sweet RB. The antagonism of curare: the cardiac effects of atropine and neostigmine. Can Anaesth Soc J. 1963; 10: 114-21.
12.	Long G, Marsh HM. The effect on heart rate of neuromuscular blockade reversal by pyridostigmine. Anaesth Intensive Care. 1981; 9: 144-6.
13.	Arsura EL, Brunner NG, Namba T, Grob D. Adverse cardiovascular effects of anticholinesterase medications. Am J Med Sci. 1987; 293: 18-23.
14.	Pratt CI. Bronchospasm after neostigmine. Anaesthesia. 1988; 43: 248.
15.	Srivastava A, Hunter JM. Reversal of neuromuscular block. Br J Anaesth. 2009; 103: 115-29.
16.	Ponec RJ, Saunders MD, Kimmey MB. Neostigmine for the treatment of acute colonic pseudoobstruction. N Engl J Med. 1999; 341: 137-41.
17.	Law NM, Bharucha AE, Undale AS, Zinsmeister AR. Cholinergic stimulation enhances colonic motor activity, transit, and sensation in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001; 281: 1228-37.
18.	Plaud B, Debaene B, Donati F, Marty J. Residual paralysis after emergence from anesthesia. Ane-sthesiology. 2010; 112: 1013-22.
19.	Van den Broek L, Proost JH, Wierda JM: Early and late reversibility of rocuronium bromide. Eur J Anaesthesiol. 1994; 11 suppl 9: s128-s32.
20.	Bartkowski RR. Incomplete reversal of pancuro-nium neuromuscular blockade by neostigmine, pyridostigmine, and edrophonium. Anesthesia and Analgesia. 1987; 66: 594-8.
21.	Kopman A, Kopman D, Ng J, Zank L. Antagonism of profound cisatracurium and rocuronium block: the role of objective assessment of neuromuscular function. J Clin Anesth. 2005; 17: 30-5.
22.	Petrun AM, Mekis D, Kamenik M. Successful use of rocuronium and sugamadex in a patient with myasthenia. Eur J Anaesthesiol. 2010; 27: 917-8.
23.	Adam JM, Bennett DJ, Bom A, Clark JK, Feilden H, Hutchinson EJ, Cyclodextrin-derived host molecules as reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide: synthesis and structure-activity relationships. J Med Chem. 2002 ; 45: 1806-16.