Strokovni prispevek/Professional article
EOZINOFILNI GASTROENTERITIS
EOSINOPHILIC GASTROENTERITIS
Borut Štabuc1, Živojin Stevanovic2, Tomaž Tajnšek1, Rado Janša1, Boris Vodopivec3, Srečko
Štepec1, Borut Kocijančič1, Saša Markovič1
1 Klinični oddelek za gastroenterologijo, Klinični center, Japljeva 2, 1525 Ljubljana 2 Center za hemodializo, Nefrodial d.o.o., Brnčičeva 13, 1000 Ljubljana 3 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2,1000 Ljubljana
Prispelo 2003-03-21, sprejeto 2003-04-22; ZDRAV VESTN 2003; 72: 443-5
Ključne besede: eozinofilnigastroenteritis; eozinofilija; kor-tikosteroidi
Izvleček - Izhodišča. Eozinofilni gastroenteritis (EGE) je redka bolezen, neznane etiologije, za katero je značilna infiltra-cija eozinofilcev v steni prebavil. Bolezenski znaki so odvisni od mesta eozinofilnih infiltratov v steni prebavil in od razširjenosti infiltratov v prebavilih. Glede na prevladujočo infil-tracijo eozinofilcev v steni prebavil ločimo sluznični, mišični, subserozni in mešani tip bolezni.
Bolniki in metode. Predstavljen je primer 70-letnega bolnika z eozinofilnim gastroenteritisom sluznice zgornjih prebavil, ki je bil večkrat hospitaliziran zaradi bolečin v epigastriju, slabosti, bruhanja in hujšanja. Zaradi eozinofilije je bila kljub negativnim endoskopskim preiskavam narejena biopsija sluznice dvanajstnika. V sluznici in submukozi smo ugotovili obilen vnetni infiltrat, sestavljen iz številnih eozinofilnih granulocitov.
Rezultati. Po zdravljenju z metilprednizolonom so eozinofil-ni infiltrati in vsi bolezenski znaki izginili. Po dveh letih je prišlo do ponovitve bolezni, ki je po kratkotrajnem zdravljenju z metilprednizolonom še vedno v remisiji.
Zaključki. Na EGE moramo pomisliti pri bolnikih, pri katerih s standardnimi preiskavami ne moremo opredeliti prebavnih težav. Za potrditev diagnoze je nujen histološki izvid. Zdravljenje je učinkovito in je odvisno od poteka bolezni in od kliničnih znakov.
Key words: eosinophilic gastroenteritis; hypereosinophilia; corticosteroid therapy
Abstract - Background. Eosinophilic gastroenteritis (EGE) is a rare disorder of unknown etiology, characterised by infiltrating eosinophils into one or more layers of gastrointestinal tract and various gastrointestinal manifestations. Signs and symptoms are related to the layer and extent of bowel involved with eosinophilic infiltration bowel with mucosa, muscle, subserosa or all three affected. Steroid therapy remains the corner stone of treatment.
Patients and methods. This paper describes a case of 70-year-old male patient with eosinophilic mucosal disease of upper intestinal wall repeatedly admitted because of epigastralgias, nausea, vomiting and losing weight. Because of hypereosino-philia, a biopsy of duodenal mucosa was performed, despite the normal endoscopic appearance. Numerous eosinophilic infiltrates were histologically confirmed in mucosa and sub-mucosa and remission followed metilprednisolon therapy.
Results. After two years signs of ilness reapearred, and again metilprednisolon therapy was followed by remission which still last.
Conclusions. EGE needs to be recognized by the clinician because it can masquerade as the irritable bowel syndrome. The diagnosis of EGE is confirmed by a characteristic biopsy. Treatment is empiric and gauged to the severity of the clinical manifestations.
Uvod
Eozinofilni gastroenteritis (EGE) je redka bolezen, ki jo je prvi opisal Kaijer leta 1937. Pojavlja se v vseh starostih, nekoliko pogosteje pri moških. Etiologija in patogeneza bolezni nista poznani. Številne raziskave kažejo, da ima preobčutljivostna alergična reakcija osrednjo vlogo. Skoraj polovica bolnikov ima vsaj eno, z alergijo povezano bolezen. Hipoteze o alergijski naravi bolezni še niso potrjene (1, 2), vendar je zdravljenje s kortikosteroidi učinkovito pri vseh bolnikih. Na EGE pomislimo pri pacientu z gastrointestinalnimi simptomi in eozinofilijo oziroma zvišano serumsko koncentracijo imunoglobulinov E, ki pa nista vedno zanesljiv diagnostični kazalnik (1, 3-7). Klinična slika je odvisna od mesta eozinofil-nih infiltratov v steni prebavil in od razširjenosti infiltratov v prebavilih (1). Glede na prevladujočo infiltracijo eozinofilcev
v steni prebavil ločimo sluznični, mišični, subserozni in mešani tip bolezni.
Eozinofilni mukozni infiltrât v sluznici prebavil povzroča neznačilne bolezenske znake prizadetega organa. Prizadet je lahko katerikoli del prebavne cevi od požiralnika do danke, vključno z žolčevodi (3, 8-10). Mnogi menijo, da je višja inci-denca bolezni v zgornjih prebavilih le navidezna, predvsem zaradi lažje dostopnosti za odvzem biopsij (1). Najpomembnejši bolezenski znaki so bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, driska, krvavitev, lahko so podobni bolezenskim znakom iritabilnega kolona ali kronične vnetne črevesne bolezni (3). Malabsorpcija in hipoproteinemija se pojavita pri bolnikih s prizadeto sluznico tankega črevesa (1, 4). Prizadetost mišične plasti lahko povzroči zadebelitev stene in posledično zaporo votlega organa (1, 3, 4). Ob subileusu in ileusu dvanajstnika, tankega in debelega črevesa lahko pride
Sl. 1. Biopsija sluznice dvanajstnika pred zdravljenjem. Prikazana je zadebeljena resica. V lamini propriji in v epitelu je obilen vnetni infiltrat, ki ga sestavljajo predvsem eozinofilni granulociti. Kreyberg-Jareg; originalna povečava 200-krat.
Figure 1. Endoscopic biopsy of duodenal mucosa before treatment. Villi are blunted. Numerous intraepithelial and lamina propria eosinophils are present. Kreyberg-Jareg; original magnification 200*.
Sl. 2. Biopsija sluznice dvanajstnika po zdravljenju. Resica je normalnega videza. Ni eozinofilnih granulocitov v lamini propriji in epitelu resice. Kreyberg-Jareg; originalna povečava 200-krat.
Figure 2. Endoscopic biopsy of duodenal mucosa after treatment. Villi are of normal appearance. No eosinophils are present in the lamina propria and epithelium. Kreyberg-Jareg; original magnification 200*.
tudi do psevdoahalazije ali do obstruktivne zlatenice (1-4, 7, 11-13).
Prizadetost subseroze ima za posledico ascites z visoko koncentracijo eozinofilcev v ascitesu (3).
Prikaz primera
70-letni bolnik (H. I., št. medicinske dokumentacije 2602) je bil prvič hospitaliziran 1995. leta zaradi slabosti, bruhanja in bolečin v epigastri-ju. V mesecu dni je shujšal za 10 kg. Zvišane telesne temperature ni imel. Zaradi astme in atopičnega dermatitisa je občasno jemal teofilin (Teotard) in flutikazon (Flixotide), zaradi zvišanega krvnega tlaka je jemal enalapril (Enap). Pri kliničnem pregledu nismo ugotovili nepravilnosti. Laboratorijsko smo ugotovili blago levkocitozo (11,1 x 109/l) in eozinofilijo (38,8%). Pri gastroskopiji in kolonoskopiji nismo ugotovili patoloških sprememb. Zaradi blago zvišane amilaze (3, 5) smo bolezen opredelili kot akutni idiopatski pankreatitis. Ob ponovnih hospi-talizacijah, zaradi podobnih težav, ponovna endoskopija zgornjih in spodnjih prebavil, računalniška tomografija, arteriografija mezenterič-ne arterije niso opredelile vzroka bolnikovih težav. S preiskavami smo izključili parazitarne, maligne, kronično vnetne črevesne bolezni, va-skulitis, hipereozinofilni sindrom in eozinofilni granulom. Septembra 2000 je histološki izvid biopsije antruma želodca in postbulbarnega dvanajstnika pokazal v sluznici in v submukozi številne eozinofilne granulocite in okužbo s Helicobacter pylori (sl. 1). Ker se po eradikacij-ski terapiji stanje ni izboljšalo, smo oktobra 2000 pričeli zdravljenje z metilprednizolonom v dnevnem odmerku 32 mg. Tretji dan zdravljenja je slabost prenehala, bolnik ni več bruhal in ni imel bolečin v trebuhu. Število eozinofilcev v periferni krvi se je normaliziralo. Metilpre-dnizolon v padajočih odmerkih je prejemal sedem tednov. Ob zaključku zdravljenja, novembra 2000, v histološkem izvidu biopsij dvanajstnika in želodca ni bilo eozinofilnih granulocitov (sl. 2). Februarja 2002 se je bolezen ponovila v isti obliki kot prvič in je po kratkotrajni terapiji z metilprednizolonom izzvenela. Ob kontrolnem pregledu februarja 2003 je bil brez znamenj bolezni. V kontrolnih laboratorijskih preiskavah nismo ugotovili nobenih patoloških vrednosti.
Razpravljanje
EGE je redka bolezen, ki prizadene prebavila. Nanjo moramo pomisliti pri vsakem bolniku z gastrointestinalnimi simptomi in eozinofilijo, kjer smo izključili parazitarne, kronično vnet-
ne črevesne bolezni, limfome, solidne maligne tumorje, celi-akijo, vaskulitis (Poliarteritis nodosa, Churg-Strauss sindrom), hipereozinofilni sindrom in eozinofilni granulom (4 ,14-16). Ker so bolezenski znaki podobni bolezenskim znakom irita-bilnega kolona, moramo EGE izključiti pred postavitvijo diagnoze iritabilnega kolona, še posebej zato, ker odsotnost eozi-nofilije ne izključuje EGE (3).
Etiologija in patogeneza bolezni nista poznani. Verjetno ima preobčutljivost na posamezne alergene ključno vlogo, saj ima več kot polovica bolnikov alergijo, npr. astmo, ekcem, rinitis, oziroma imajo zvišane serumske vrednosti imunoglo-bulinov E (1-3, 5-7). Alergenov, ki povzročijo nastanek bolezni, še niso odkrili. Za EGE je značilno povečano nastajanje kemotaktičnih citokinov za eozinofilce, med katerimi ima eotaksin osrednjo vlogo (17). Nakopičeni eozinofilci sproščajo citotoksični kationski protein in tako povzročijo lokalno vnetje (18).
Diagnozo običajno postavimo histološko z najdbo eozinofilnih infiltratov v steni prebavil. Diagnoza je enostavna v zgornjih prebavilih, kjer v zdravi sluznici najdemo le posamezne eozinofilce, težja v spodnjih prebavilih, kjer je v zdravi sluznici število eozinofilcev v steni debelega črevesa do 30 na polje velike povečave. Prizadetost mišične plasti ugotovimo z endoskopskim ultrazvokom, ki je najpomembnejša diagnostična metoda za oceno debeline in strukture stene prebavne cevi. Diagnozo EGE v mišični plasti lahko postavimo le s transmuralno biopsijo, ki običajno zahteva kirurški pristop. Pri subserozni obliki bolezni postavimo diagnozo iz punktata ascitesa, v katerem mora biti prisotna eozinofilija (1, 3, 5, 19, 20).
Zdravljenje je odvisno od poteka bolezni in od kliničnih znakov. Klinične raziskave niso potrdile povezave med alergijo na hrano in EGE. Eliminacijske diete na bolezen praviloma nimajo nobenega učinka (4). Pri blagih oblikah, kjer kot bolezenski znak izstopajo driske, je smiselna uporaba antidiaro-ikov (loperamid) (20) v običajnih odmerkih ter nadomeščanje železa, kadar je to potrebno. V posameznih primerih so se kot uspešni izkazali tudi kromoglikat (21, 22), ketotifen (23) in monteleukast (24).
Kirurško zdravljenje je potrebno pri vseh bolnikih s simptomi popolnega zaprtja prebavil.
Pri bolnikih s težjo obliko bolezni in hujšanjem je najpomembnejše zdravljenje s kortikosteroidi. Običajno uporabljamo metilprednizolon v odmerku (0,25-0,50 mg/kg telesne teže). Običajno odgovor na zdravljenje ugotovimo po sedmih do štirinajstih dneh (4, 12). Zdravljenje traja 4 do 6 tednov. Nekateri bolniki potrebujejo dolgotrajnejše zdravljenje (5, 12). Zaradi pogostih ponovitev bolezni nekateri bolniki potrebujejo stalno zdravljenje s kortikosteroidi v nizkih odmerkih (1, 4, 12).
Zaključki
EGE je redka bolezen, na katero moramo pomisliti pri bolnikih, pri katerih s standardnimi preiskavami ne moremo opredeliti prebavnih težav. Za potrditev diagnoze je nujen histološki izvid. Zdravljenje je odvisno od poteka bolezni in od kliničnih znakov.
Literatura
1.	Klein NC, Hargrove RL, Sleisenger MH et al. Eosinophilic gastroenteritis. In: Klein NC, Hargrove RL, Sleisenger MH et al eds. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 299-319.
2.	Ureles AL, Alschibaja T, Lodico D. Idiopathic eosinophilic infiltration of the gastrointestinal tract, diffuse and circumscribed. Am J Med 1961; 30: 899-901.
3.	Talley NJ, Shorter RG, Philips SF et al. Eosinophilic gastroenteritis: A clinicopathological study of patients with disease of the mucosa, muscle layer and subserosal tissues. Gut 1990; 31: 54-8.
4.	Cello JP. Eosinophilic gastroenteritis - a complex disease entity. Am J Med 1979; 67: 1097-104.
5.	Katz AJ, Goldman H, Grand RJ. Gastric mucosal biopsy in eosinophilic (allergic) gastroenteritis. Gastroenterology 1977; 73: 705-9.
6.	Caldwell J, Tennenbaum J, Bronstein H. Serum IgE in eosinophilic gastroenteritis - response to intestinal challenge in two cases. N Engl J Med 1975; 292: 1388-92.
7.	Landres RT, Kuster GGR, Strum WB. Eosinophilic eosophagitis in a patient with vigorous achalasia. Gastroenterology 1978; 74: 1298-303.
8.	Schoonbroodt D, Horsmans Y, Laka A et al. Eosinophilic gastroenteritis presenting with colitis and cholangitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 308-14.
9.	Haberkern CM, Christie DL, Haas JE. Eosinophilic gastroenteritis presenting as ileocolitis. Gastroenterology 1978; 74: 896-9.
10.	Matsushita M, Hajiro K, Morita Y et al. Eosinophilic gastroenteritis involving the entire digestive tract. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1868-70.
11.	MacCarthy RL, Talley NJ. Barium studies in diffuse eosinophilic gastroenteritis. Gastrointest Radiol 1990; 15: 183-7.
12.	Man F, Chiocca JC. Achalasia due to eosinophil infiltration: Fact or fiction (letter)? Dig Dis Sci 1993; 38: 1561-5.
13.	Anon. Case records of Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 1992; 326: 1342-3.
14.	Walker NI, Croese J, Clouston AD et al. Eosinophilic enteritis in Northeastern Australia. Pathology, association with Ancylostoma caninum and implications. Am J Surg Pathol 1995; 19: 328-31.
15.	Fauci AS, Harley JB, Roberts WC et al. The idiopathic hypereosinophilic syndrome: Clinical patholphyssiologic and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1982; 97: 78-84.
16.	Blackshaw AJ, Levison DA. Eosinophilic infiltrates of the gastrointestinal tract. J Clin Pathol 1986; 39: 1-12.
17.	Hogan SP, Mishra A, Brandt EB et al. A critical role for eotaxin in experimental oral antigen-induced eosinophilic gastrointestinal allergy. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 6681-93.
1 8. Talley NJ, Kephart GM, McGovern TW et al. Deposition of eosinophil granule major basic protein in eosinophilic gastroenteritis and celiac disease. Gastroenterology 1992; 103: 137-42.
19.	Lee CM, Changchien CS, Chen PC et al. Eosinophilic gastroenteritis: 10 years experience. Am J Gastroenterol 1993; 88: 70-4.
20.	Lee M, Hodges WG, Huggins TL, Lee EL. Eosinophilic gastroenteritis. South Med J 1996; 89: 189-93.
21.	Van Dellen RG, Lewis JC. Oral administration of cromolyn in a patient with protein-losing enteropathy, food allergy and eosinophilic gastroenteritits. Mayo Clin Proc 1994; 69: 441-1.
22.	Perez-Milan A, Martin-Lorente JL, Lopez-Morante A et al. Subserosal eosi-nophilic gastroenteritis treated efficaciously with sodium cromoglycate. Dig Dis Sci 1997; 42: 342-6.
23.	Melamed I, Feanny SJ, Sherman PM, Roifman CM. Benefit of ketotifen in patients with eosinophilic gastroenteritis. Am J Med 1991; 90: 310-8.
24.	Neustrom MR, Friesen C. Treatment of eosinophilic gastroenteritis with monteleukast. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 506-11.