FV st 4 prelom 1/5/06 11:29 AM Page 215 Pregledni članki - Review Articles Grožnja ptičje gripe The Threat of Avian Influenza Boštjan Debeljak Povzetek: Virusi influence-A s svojo sposobnostjo genskih mutacij, izraženih predvsem na površinskih glikoproteinih hemaglutininu in nevraminidazi predstavljajo stalno grožnjo ljudem. Virus H5N1 je sicer povzročitelj zoonoze in zaenkrat le izjemoma preide na človeka.Vendar pa je v takih primerih smrtnost za posledicami respiratornih simptomov gripe izredno visoka. Preventivni ukrepi, uporaba zdravil, ki delujejo na viruse influence-A in razvoj učinkovitega cepiva naj bi zavrli pretečo nevarnost. Ključne besede: aviarna, influenca, amantadin, rimantadin, zaviralci nevraminidaze, zanamivir, oseltamivir Abstract: Due to their high potential for genetic mutation, mainly expressed in the surface glycoproteins hemagglutinin and neuraminidase, influenza A viruses pose a constant threat to people. The H5N1 virus normally causes zoonoses and has, as yet, only exceptionally spread to people. However, in people the infection is associated with extremely high mortality due to the respiratory symptoms of influenza. Steps we can take to control this threatening danger include preventive measures, medicines effective against influenza A viruses, and the development of an effective vaccine. Key words: avian, influenza, amantadine, rimantadine, neuraminidase inhibitors, zanamivir, oseltamivir I. Uvod-ptičja gripa Aviarna influenca, bolj znana pod imenom »ptičja gripa«, je nalezljiva živalska bolezen, zoonoza, ki jo povzročajo podvrste virusa influence A. Običajno prizadene ptice, redkeje prašiče. Virusi aviarne influence so visoko species-specifični, a v zelo redkih primerih lahko preidejo z živali na človeka in ga okužijo. Pri perutnini, najpogosteje kokoših in vodnih pticah, povzročata okužbo z aviaro inf luenco dve obliki virusa - šibko virulentna in močno virulentna. Okužba s »šibko patogeno obliko« se običajno odraža v blagih znakih (razmršenost perja, padec nesnosti) in pogosto mine neopažena. Znaki pri močno patogeni obliki okužbe pa so dramatični. Zelo hitro se širi v jati, prizadene več notranjih organov ptic, njena smrtnost pa je izredno visoka, saj se pogosto že v 48 urah približa 100 % (1,2). Zaradi visoke smrtnosti ob sicer izredno redkih primerih prenosa podvrste virusa influence A (H5N1) s ptic na ljudi vodilni zdravstven znanstveniki in strokovnjaki v svetu opozarjajo na nevarnost preteče pandemije in priporočajo izvajanje vrste ukrepov za njeno preprečitev. 1.1. Virus influence Virus gripe spada v družino ortomiksovirusov, ima enojno vijačnico RNK in ovojnico. Njegova RNK je sestavljena iz osmih segmentov in ravno to segmen-tiranje genoma mu omogoča pogosto in hitro genetsko spreminjanje (variabilnost), kar pomeni mutiranje virusa. Segmenti RNK kodirajo deset virusnih beljakovin: hemaglutinin (HA), nevraminidazo (NA), nukleoprotein (NP), beljakovini matriksa (M1) in (M2), polimerazne beljakovine (PB1), (PB2) in (PA) ter nestrukturne beljakovine (NS ) in (NS) (3). Virusi so okroglaste oblike, premera 80 do 120 nm, včasih tudi pal-ičasti ali združeni v skupke z različno razporeditvijo beljakovin in glikoproteinov v ovojnici. S površine ovojnice štrlijo v okolico kot bodice (peplomeri) glikoproteini nevraminidaze (NA) in hemaglutinina (HA) ter opravljajo bistveno vlogo v razmnoževanju virusa. Hemaglutinin omogoča zlepljanje eritrocitov ter pripenjanje in prodiranje virusa na/v celice gostitelja. Nevraminidaza pa ima po dosedanjih spoznanjih osrednjo vlogo pri sproščanju virusov iz okužene celice (1,2,3). 1.2. Vrste virusa influence Virologi delijo viruse influence na 4 vrste (rodove): Virusi influence-A: Ta vrsta virusov influence je ljudem najnevarnejša. Njihov genom predstavlja enojna vijačnica RNK iz 8 segmentov, ki se močno razlikujejo po svojih antigenskih značilnostih. Le-ti pogosto mutirajo in se premeščajo. Posamezne podvrste običajno napadajo le specifično vrsto gostitelja, saj so nanjo prilagojeni. Virusi influence-A lahko okužijo sesalce (ljudi, svinje, konje, mačke-divje in domače, vodne sesalce) in številne ptičje vrste. Primarni rezervoar vseh virusov influence-A so ravno vodne ptice in ptice obrežnih področij in kot kažejo podrobnejše primerjalne genetske raziskave, se je filogenetski prednik vseh današnjih virusov pojavil ravno med vodnimi pticami (najverjetneje racami ali čigrami). Pri tipizaciji virusov influence-A je pomembno ugotavljanje in razlikovanje antigenskih značilnosti njihovih površinskih beljakovin - glikoproteinov nevraminidaze (NA) in hemaglutinina (HA). Trenutno lahko ločijo 16 različnih podvrst virusa A glede na hemaglutinin in 9 podvrst glede na nevraminidazo. Znotraj ene same podvrste se tako lahko pojavljajo različni sevi (3). mag. Boštjan Debeljak, mag.farm., Simps'S d.o.o., Motnica 3, Trzin; Moja lekarna, Škofljica, Kočevska 25; FIC - SFD, Dunajska 184A, Ljubljana farm vestn 2005; 56 21 FV st 4 prelom 1/5/06 11:29 AM Page 216 Za ustrezno identifikacijo je potrebno natančno poimenovanje virusov v dogovorjenem zaporedju: • kraj izolacije > zaporedna številka izolata (seva) ¦ leto izolacije ¦ ime podvrste glede na hemaglutinin in nevraminidazo. Primera: A/Hong Kong/1/68(H3N2); A/California/7/2004(H3N2) Sevi, ki so bili izolirani iz živali (torej nečloveški sevi) vsebujejo za imenom vrste tudi navedbo gostitelja. Primera: A/duck/Ukraine/1/63 (H3N8); A/equine/Miami/2/63 (H3N8) (3,6). Za ljudi so najpomembnejše naslednje podvrste virusa influence A: glede na hemaglutinin (H1, H2, H3 in H5). glede na nevraminidazo (N1 in N2). Virusi influence-B: tudi njihov genom ima 8-segmentno, enovijačno RNK. Prizadenejo le ljudi in niso tako virulentni. Delijo jih v dve podvrsti in sicer B/Victoria in B/Yamagata (3). Virusi influence-C: za razliko od virusov influence -A in -B imajo genom sestavljen le iz 7 linearnih enovijačnih segmentov RNK. V svoj ovojnici imajo glikoprotein HEF (površinski-Hemaglutinin-Esteraza-Fuzijski-protein), ki virusom omogoča tako pripenjanje na celice gostitelja, prodiranje vanje (fuzijo), kot tudi poznejše sproščanje novonastalih virusov iz okuženih celic. Z virusi influence-C se okužijo lahko ljudje in prašiči, vendar kot povzročitelji bolezni ne igrajo bistvene vloge, saj lahko izzovejo le obolenja blagih oblik. Trenutno ne poznamo nobenih podvrst virusov influence-C. Togavirusi: njihov genom sestavlja 6 linearnih enovijačnih segmentov RNK. Ne okužijo ljudi, najdemo jih v klopih, komarjih in nekaterih sesalcih (mungih). Navajamo jih le kot predstavnike družine ortomiksovirusov, ki pa pri gripi ne igrajo nobene vloge (3,4). 1.2.1. Antigenski odmik Pogoste mutacije nukleotidov na kodirajočih delih genoma, ki vsebujejo zapis za glikoproteina hemaglutinin (HA) in nevraminidazo (NA) imenujemo antigenski odmik (antigenic drift). Takšne mutacije imajo za posledico spremembe površinskih antigenov virusov influence. Lahko se zgodi, da obstoječa človeška protitelesa novih antigenov ne prepoznajo, četudi so zanje pogosto značilne le minimalne strukturne spremembe, zato lahko pride do okužbe z novo varianto virusa gripe. Človek takšne okužbe s številnimi različicami virusa gripe doživi in preboli večkrat v življenju, beležimo pa jih kot epidemije in regionalno omejene izbruhe bolezni (3). 1.2.2. Antigenski premik V primeru, ko je organizem naenkrat okužen z dvema podvrstama/variantama virusa influence (dvojna okužba), obstaja možnost, da v okuženi celici ob sestavljanju na novo proizvedenega genetskega »materiala« v virione pride do prerazporeditve genom-skih segmentov (2x8 segmentov RNK) (ang. gene reassortment: nem. Neuarrangement). Prerazporeditev genov lahko poteče tako v človeškem organizmu, kakor tudi pri drugih gostiteljih, kot so naprimer ptice ali prašiči. Teoretično obstaja 2 = 256 kombinacij takšnih pre- razporeditev. Večje spremembe virusnega genoma, imenovane antigenski premik, se na srečo dogajajo razmeroma redko. Vendar pa zaradi nastanka novih virulentnih virusov, za katere so značilni novi površinski antigeni, zoper katere ljudje še niso razvili protiteles, obstaja resna nevarnost pandemij. V takšnihih primerih govorimo pravzaprav o mutacijah virusa influence in v zadnjih stoletjih so zabeležili kar nekaj velikih epidemij in pandemij, ki so prizadele evropsko in svetovno populacijo: 16. in 17. stoletje pogoste (na nekaj let) epidemije gripe v Angliji in večjem delu Evrope, 18. stoletje epidemije v Rusiji in Vzhodni Evropi, pa tudi Severni in Južni Ameriki 19. stoletje epidemija v Rusiji, vzhodni Evropi in Srednj Evropi (razprave o tem, ali so bili povzročitelji bakterije ali virusi), 1918-1923 do sedaj najobsežnejša in najtežja pandemija influence, tako imenovane »španske gripe« v Evropi in svetu, za katero je obolelo 700 milijonov ljudi, število umrlih pa ocenjujejo na 20 do 50 milijonov(l). Izvor bolezni je bi najverjetneje v ZDA. 1933 prvič so dokazali virus influence (vrste A, B in C) 1957/1958 epidemija »azijske gripe«, ki je povzročila okrog 1 milijon smrtnih žrtev, 1968/1969 epidemija »Hongkongške gripe« 3/4 do 1 milijon mrtvih 1976/1977 epidemija »Ruske gripe«; okrog 3/4 milijona mrtvih (3,5). 1.3 Nevarnost prehoda med vrstami Ptičji virus gripe H5N1 zaenkrat le izjemoma prehaja s človeka na človeka, vendar pa obstaja možnost, da tako sposobnost pridobi. Zaradi visoke smrtnosti po okužbi, predstavlja taka možnost veliko grožnjo človeštvu.(7) Hemaglutinini sevov ptičjih virusov influence prepoznajo specifične sladkorne verige glikoproteinov izraženih na površini celic prebavnega trakta ptic, hemaglutinini človeških sevov pa specifične vezi v sladkorni verigi glikoproteinov epitelnih celic respiratornega trakta. Obema vrstama sevov omenjene interakcije omogočajo pritrjevanje ob vdoru v celice gostitelja. Celice prašičjega sapnika pa izražajo oba specifična tipa vezi glikoproteinov oc1,3 in ukrepe po potrditvi na okuženem gospodarstvu (med drugim usmrtitev in neškodljivo uničenje vse perutnine na okuženem gospodarstvu), > določiti okuženo območje (s polmerom najmanj 3 km) in ogroženo območje (s polmerom najmanj 10km). > ukrepe na okuženem območju in > ukrepe na ogroženem območju > ter še vrsto drugih ukrepov, med katere sodi tudi obveščanje (11). Veterinarska služba prične tudi z izvajanjem drugih postopkov na okuženih in ogroženih območjih (11 a). 2.3 Prenos virusov aviarne influence na človeka Stik z obolelimi pticami ali površinami, okuženimi s perjem, slino ali njihovimi drugimi izločki, predstavljajo največji dejavnik tveganja pri prenosu virusa aviarne influence s ptic na človeka. Način prenosa na ljudi je še vedno neznan. Kaže, da so majhni otroci še posebej občutljivi. Domnevajo tudi, da za okužbo zadostuje že vdihavanje delcev okuženega prahu ali blata. Po drugi strani pa velja dejstvo, da več deset tisoč nezaščitenih delavcev na perutninskih farmah v Aziji ni imelo nikakršnih težav. Do sedaj je bilo okuženih premajhno število ljudi, da bi lahko podrobneje sklepali o vseh morebitnih dejavnikih tveganja.(10) Pri potovanju na področja, kjer je prisotna okuženost z aviarno influences, priporočajo ljudem preventivno obnašanje: ¦ Izogibanje stikov s perutnino, tako navidezno zdravo, kot bolnimi in mrtvimi živalmi. Izogibanje farmam s perjadjo, tržnicam s perutnino in površinam, kontaminiranim s ptičjimi izločki ali iztrebki. > Skrbno in pogosto umivanje rok z milom in vodo. Če ni na razpolago čiste vode, so za umivanje rok primerna tudi razkužila na osnovi alkohola. • Ker virus ptičje gripe uničuje povišana temperatura, mora biti vsa hrana in jajca dobro prekuhana, oziroma prepečena. Izogibajo naj se izdelkom iz surovih ali nezadostno kuhanih jajc, kot so majoneze, omake, kreme in pene. farm vestn 2005; 56 2 relom 1/5/06 11:29 AM Page 218 • Če se pri osebah, ki potujejo (so potovale) po prizadetem področju pojavijo znaki , kot so: povišana telesna temperatura s kašljem, bolečine v žrelu, ali težave z dihanjem, naj poiščejo strokovno medicinsko pomoč. Enako naj storijo, če se omenjeni znaki pojavijo do 10 dni po vrnitvi s potovanja. Pri tem naj zdravstveni osebi tudi povedo: 1) kakšne simptome imajo; 2) kje so potovali in 3) če so bil v neposrednem stiku s perutnino ali resno bolnimi osebami (12). 2.4. Simptomi okužbe Simptomi influence se pojavijo po krajšem inkubacijskem času (nekaj ur do nekaj dni; 1-3). Običajno so nespecifični in se jih lahko zamenja z drugimi akutnimi obolenji dihal. Značilno pa je, da simptomi običajno izbruhnejo nenadoma. Najpomembnejši simptomi gripe so: • nenaden začetek z mrazenjem, • splošno slabo telesno počutje, > visoka telesna temperatura, nad 38 C, tudi do 40 C. > glavobol in utrujenost, > solzenje, > suh kašelj > suho žrelo, nabrekla nosna sluznica, • bolečine v sklepih, > včasih bruhanje ali driska.(1,5) Simptomi nekomplicirane oblike gripe trajajo različno dolgo. Vročina popusti navadno v tednu dni, kašelj pa lahko traja tudi nekaj tednov. V najtežji obliki lahko poteka bolezen pri (že) bolnih osebah in kroničnih bolnikih, mladostnikih in mlajših odraslih, ki imajo oslabljen imunski odgovor ali niso bili cepljeni. Pojavi se primarna z gripo povzročena pljučnica (Influenza pneumoniae), ki se lahko že v nekaj urah konča smrtno. Ta zaplet lahko prizadene tudi nosečnice (1,13). Drugi znani zapleti so vnetje možganov (encefalitis) ali vnetje srčne mišice (miokarditis). Ti zapleti se lahko pojavijo v vseh starostnih obdobjih, so pa precej pogostejši pri osebah s kroničnimi obolenji kot so kronične srčne in pljučne bolezni, bolezni presnove ali pomanjkanje imunskega odgovora. Pri ljudeh so za okužbo z virusom aviarne influence H5N1 značiln ravno izrazito agresivni respiratorni simptomi s hitrim slabšanjem stanja in visoko smrtnostjo (1). 3.Zdravila, učinkovita pri okužbi z virusom Influence-A in Influence-B 3.1. Cepivo Cepljenje proti gripi je primarna metoda pri zaščiti in nadzoru nad influenco. Vendar pa je pri tem bistvenega pomena cepljenje z ustrezno vakci-no, ki vsebuje antigene takega seva/podtipa virusa gripe, ki bo pozneje okužil cepljeno osebo. Zaradi ustvarjenih specifičnih protiteles bo imunska obramba osebe uspešna. Če pa bo oseba okužena z njej neznanim virusom gripe, obstaja velika verjetnost obolevnosti (razvoja kliničnih znakov gripe). Kakšen podtip virusa aviarne influence H5N1 naj bi postal močno vir-ulenten za ljudi ni znano, zato trenutno tudi ni možna oziroma smiselna priprava cepiva proti ptičji gripi, ki grozi človeštvu. Nekaj držav sicer raziskuje in razvija vakcino proti virusu H5N1, vendar naj bi bilo zanesljivo cepivo razvito in dostopno šele nekaj mesecev po izbruhu epidemije (pandemije) (1). Določene skupine ljudi okužba z virusom gripe, oziroma možni zapleti, pridruženi gripi, bolj prizadene (kronični bolniki - tudi otroci od 6. meseca starosti dalje, posebno tisti s pljučnimi in srčno-žilnimi boleznimi, boleznimi presnove, starostniki, osebe z imunsko pomanjkljivostjo, zdravljenje s kemo- ali radioterapijo in malignomi). Cepili naj bi se tudi družinski člani starostnikov in kroničnih bolnikov, da ne bi virusa zanesli v domače okolje. Cepljenje priporočajo tudi nosečnicam zlasti proti koncu nosečnosti, doječim materam in otrokom, zlasti šolarjem. Smiselno je tudi cepljenje vseh tistih ljudi, ki so ob svojem delu stalno v stiku s tujimi ljudmi in katerih odsotnost z dela zaradi gripe bi ohromela dejavnost (14,15). Približno 14 dni po vakcinaciji ustvari cepljena oseba ustrezen titer protiteles. Ker so virusi za (mrtvo) vakcino gojeni na zarodnih piščančjih celicah (v oplojenih kokošjih jajcih), je cepljenje kontraindicirano osebam, ki so preobčutljive na jajčne beljakovine. Ravno tako je vakciniranje kontraindicirano osebam z znano preobčutljivostjo na cepivo. Sicer pa so reakcije na vakciniranje (običajno i.m.,v deltoidno mišico nadlakti) običajno redke (občutljivost na mestu apliciranja, skeleča mišica, povišana telesna temperatura in slabše počutje). Hude alergične reakcije so zelo redke (15). Ob vakciniranju z ustreznim cepivom je učinkovitost cepljenja pri zdravih osebah, starih do 65 let kar 70 - 90 %. Tudi pri otrocih od 1 do 15 let starosti je učinkovitost podobna (77 - 91 %) (15). Od leta 2003 je v prometu (ZDA) tudi vakcina v obliki pršila za nos n (FluMist ), ki pa vsebuje oslabljene žive viruse influence (LAIV = Live Attenuated Influenza Vaccine) (15,16). 3.2 Zdravila proti virusom influence Nabor zdravil z delovanjem na viruse influence A in B je relativno majhen. Znana sta zaviralca ionskih kanalov amantadin in rimantadin, ki delujeta na beljakovino matriksa M2. Učinkovito delujeta le na podtipe virusov influence-A. V naši državi trenutno nobeno zdravilo z omenjenima učinkovinama nima dovoljenja za promet. Še pred nekaj leti je bilo pri nas registrirano zdravilo z amantadinom -Symmetrel, ki pa je bilo namenjeno zdravljenju Parkinsonove bolezni (terapevtska indikacija). Amantadin je v prometu za zdravljenje in kemoprofilakso (preventivno uporabo) influence-A že od sredine 60. let prejšnjega stoletja, od leta 1976 pa je v ZDA v uporabi za zdravljenje in kemoprofilakso Influence-A pri odraslih in otrocih, starejših od enega leta. Rimantadin je v prometu od leta 1993, ravno tako za zdravljenje in kemoprofilakso influence -A pri odraslih in profilakso pri otrocih (17). 8 farm vestn 2005; 56 FV st 4 prelom 1/5/06 11:29 AM Page 219 Zanamivir in oseltamivir sta novejši učinkovini, visoko selektivna zaviralca nevraminidaze, encima na površini virusa influence. Preprečujeta sproščanje novo nastalih virusov influence iz okuženih celic in s tem nadaljnje okužbe novih celic. Obe učinkovini delujeta na viruse influence-A in influence-B. Zanamivir je namenjen zdravljenju influence pri osebah, starejših od 7 let, oseltamivir pa zdravljenju oseb od 1. leta starosti in preventivni uporabi pri osebah, starejših od 13 let. Na tržišču sta se pojavila konec prejšnjega stoletja, leta 1999(17,18). 3.2.1. Indikacije za uporabe Za vsa navedena zdravila je pomembno, da jih je v primeru zdravljenja simptomov influence potrebno pričeti čim hitreje, oziroma takoj, ko se simptomi influence pojavijo. Zdravljenje je potrebno pričeti v roku dveh dni po pričetku simptomov. Učinek zdravil se odrazi v zmanjšani jakosti simptomov influence in v skrajšanju trajanja bolezni za približno en dan. Študije so opravljali v glavnem na bolnikih z nekomplicirano obliko influence, tako da so podatki o učinkovitosti teh zdravil v primeru komplikacij po okužbi z virusom influence (napr. bakterijska ali virusna pljučnica, poslabšanje kronične bolezni) omejeni (17). Da bi zmanjšali pojav na zdravila odpornih oblik virusov influence - A. je potrebno zdravljenje z amantadinom in rimantadinom prekiniti takoj ko je to klinično upravičeno, običajno po 3 do 5 dneh zdravljenja ali pa po 24 do 48 ur po prenehanju simptomov. Priporočeno trajanje zdravljenja z zanamivirom in oseltamivirom pa je 5 dni 3.2.2. Preventivna uporaba Proizvajalci opozarjajo, da preventivna uporaba omenjenih antivi-rotikov ni zamenjava za cepljenje proti gripi Amantadin in rimantadin sta oba učinkovita v 70 do 90 % pri preprečevanju okužbe z virusom influence-A. Poleg zaščite pred gripo omogočata ob stiku osebe z virusi influence in subklinični infekciji tudi razvoj protiteles in s tem pridobitev imunosti zaščitene osebe. Omenjeni učinkovini tudi ne motita razvoja protiteles po cepljenju proti gripi. Od zaviralcev nevraminidaze se le oseltamivir uporablja preventivno, čeprav sta se v študijah obe učinkovini izkazali kot učinkoviti (nad 80 %). Niso pa znani podatki o uspešnosti učinkovin v primeru zaščite oseb s hudim pomanjkanjem imunosti. Preventivno naj bi zdravila jemale predvsem naslednje osebe oziroma skupine: > osebe s povečanim tveganjem (kronični bolniki, starostniki, oskrbovanci domov starejših občanov), ki so bile vakcinirane šele po izbruhu influence, > skrbniško osebje za osebe s povečanim tveganjem, > osebe s pomanjkljivo imunostjo, > druge osebe (po zdravnikovi presoji). Odporni/rezistentni sevi virusov influence-A so s se pojavili približno pri tretjini oseb, ki je jemala amantadin. Rezistentni sevi so križno odporni na rimantadin. Rezistentni sevi pa se niso pokazali kot močneje virulentni (17). Odpornost virusov na amantadanski učinkovini ne zmanjša učinkovitosti zaviralcev nevraminidaze. Navzkrižno odpornost med mutiranimi virusi influence-A, ki so odporni proti zanamivirju in tudi oseltamivirju so opazovali »in vitro«. Za popolno oceno tveganja pojava rezistence in navzkrižne rezistence v klinični uporabi še ni na voljo dovolj podatkov.(18) Najnovejša poročila pa omenjajo tudi odkritje na oseltamivir odpornega virusa (22). 3.2.3 Odmerjanje zdravil proti virusom influence amantadin (Symmetrel ) (17,19) Odmerjanje: (zdravljenje in preventivna uporaba) odrasli (13-64 let) otroci (1-6 let) otroci (7-9 let) otroci (10-12 let) starostniki (nad 65 let) 2x 100mg/dan 5mg/kg tel. teže, do 150 mg v dveh dnevnih odmerkih 5mg/kg tel. teže, do 150 mg v dveh dnevnih odmerkih 2x 100mg/dan do 100 mg/dan Zdravilo ja v obliki tablet (100mg) in raztopine-sirupa (50mg/5ml). Zmanjšano odmerjanje je priporočeno za osebe z zmanjšanim delovanjem ledvic (clearence < 50 ml/min). 2x 100mg/dan 100 mg/dan 2x 100mg/dan 5mg/kg tel. teže, do 150 mg v dveh dnevnih odmerkih 5mg/kg tel. teže, do 150 mg v dveh dnevnih odmerkih 2x 100mg/dan rimantadin (Flumadine ) (17,20) Odmerjanje: zdravljenje odrasli (13-64 let) starostniki (nad 65 let) preventivna uporaba odrasli (13-64 let) otroci (1-6 let) otroci (7-9 let) otroci (10-12 let) starostniki (nad 65 let) 100 mg/dan Zdravilo ja v obliki tablet (100mg) in raztopine-sirupa (50mg/5ml). zanamivir (Relenza ) (17,18,21) Odmerjanje: zdravljenje odrasli (13-64 let) 2 x 10mg/dan otroci (7-9 let) 2 x 10mg/dan otroci (10-12 let) 2 x 10mg/dan starostniki (nad 65 let) 2 x 10mg/dan Zdravilo v obliki praška (10mg) v kapsulah se inhalira s pomočjo tur-bohalerja. Zaradi načina uporabe zdravilo ni primerno za osebe, mlajše od 7 let. Uporabe tudi ne priporočajo osebam z boleznimi dihal, oziroma le pod strokovnim nadzorom in ob možnosti takojšnje uporabe bronhodilatatorja (21). oseltamivir (TamifluR) (17,18, 23) Odmerjanje: zdravljenje odrasli 2 x 75mg/dan otroci (do 15 kg) 2 x 30mg/dan otroci (od 15 do 23 kg) 2 x 45mg/dan otroci (od 23 do 40 kg) 2 x 60mg/dan otroci (nad 40 kg) 2 x 75mg/dan starostniki (nad 65 let) 2 x 75 mg/dan preventivna uporaba odrasli in otroci nad 13 let 75 mg/dan do 6 tednov farm vestn 2005; 56 2 FV st 4 prelom 1/5/06 11:29 AM Page 220 Zdravilo ja v obliki kapsul (75mg) in praška za pripravo peroralne sus-penzije (39,4mg učinkovine/1 g praška; po razredčenju 12mg/ml). Aktivna učinkovina je oseltamivir karboksilat, ki nastane v glavnem po hidrolizi v jetrih iz predzdravila-estra. Prilagajanje odmerkov je priporočljivo za odrasle z močno zmanjšanim delovanjem ledvic. 3.4 Opozorila: nosečnost, dojenje, neželeni učinki V študijah na živalih sta se obe učinkovini adamantanskega tipa izkazali kot škodljivi za plod in teratogeni, za njuno delovanje na človeški plod/nosečnice pa ni zadostnih podatkov. Zato je uporaba v nosečnosti dovoljena le, če možna korist za nosečnico prevlada nad tveganjem za plod. Za uporabo oseltamivirja med nosečnostjo ni dovolj podatkov, zato je njegova uporaba upravičena le v nujnih primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod Pri zanamivirju pa obstaja relativno majhno tveganje za plod.(23) Pri vseh štirih učinkovinah se dojenje v času njihove uporabe odsvetuje. Neželeni učinki so najpogostejši pri amantadinu. Najpogostejši so antiholinergični učinki (motnje vida, zmedenost, motnje pri uriniranju halucinacije, gastrointestinalne motnje, suha usta). Redkeje se pojavljajo: izguba spomina, zaviranje centralnega živčnega sistema, vpliv na srce (popuščanje), pojav depozitov v roženici in druge motnje vida, dispnea, hiperkinezija, povišan krvni tlak, levkopenija in nevtropenija, psihoze, kožni osip, motnje govora ter samomorilske misli in poizkusi Rimantadin ima manj neželenih učinkov, ki pa pogostejše prizadenejo starejše osebe. Pozorni moramo biti predvsem na učinke na centralno živčevje (pomanjkanje zbranosti, težave s spanjem, zmedenost, glavobol, nervoza, neobičajna utrujenost) ter na delovanje na prebavila (suha usta, izguba apetita, slabost, bolečine v trebuhu, bruhanje) (23). Neželeni učinki zanamivirja so povezani z jemanjem zdravila v obliki inhalacij. Bronhospazem nastopi lahko predvsem pri osebah z astmo ali kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), možne so alergijske reakcije z edemom ust in žrela, pa tudi aritmije. Pri oseltamiviru pa navajajo naslednje možne neželene učinke: bronhitis, težko dihanje, drisko, bruhanje, bolečine v abdomnu, konjunk-tivitis (predvsem pri otrocih), kašelj, omotičnost, krvavitev iz nosu utrujenost, glavobol in nespečnost (23). 4. Zaključek Virus aviarne influence-A (H5N1) predstavlja resno grožnjo človeštvu Trenutno ga smatrajo za povzročitelja zoonoze. Če pa bi z genskim odmikom ali premikom pridobil sposobnost prehoda na človeka, bi zaradi svoje močne virulentnosti lahko povzročil pandemijo katastrofalnih razsežnosti Razen s preventivnimi ukrepi, nekatere na okuženih področjih že izvajajo, bi se ob izbruhu branili z antivirusnimi učinkovinami aman- tadinskega tipa in zaviralci nevraminidaze. Pravo rešitev pa bi predstavljala šele priprava zadostnih količin ustreznega cepiva/vakcine. 5. Reference 1. WHO. Avian influenza frequently asked questions http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/avian-faqs/en/index.html 2. Antworten zu Fragen betreffend lnfluenza-A-(H5N1)-lnfektionen beim Menschen.Bundesamt fur Gesundheit. http://www.bag.admin.ch 3. Influenza. Wikipedia, der freie Enzyklopadie. http://de.wikipedia.org/wiki/Grippe 4. Stožer A. Ptičji virus gripe H5N1 in možnost nove pandemije, (seminar) Univerza v Ljubljani,MF, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo.Ljubljana. 4. prosinca 2005. http://www.dsms.net/hista/mikra/seminarji/2005-01-05%20Pticji%20virusi%20gripe.doc 5. Geschichte der Grippe, http://web.uni-frankfurt.de/fb15/ didaktik/umat/Grippe/Grippe/Geschichte_des_Grippenvirus.htm 6. Orthomyxoviruses (Influenza) http://www.sh.lsuhsc.edu/lntraGrad/micro/influenza.doc 7. H5N1 avian influenza: timeline.World Health Organization. 28 October 2005. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/Timeline_28_10a.pdf 8. Vogelgrippe Influenza A (H5N1) - Aktueller Situationsbericht des Bundesamtes fur Gesundheit (BAG). Bundesamt fur Gesundheit, Bern, CH http://www.bag.admin.ch 9. Influenza update. Influenza Surveillance and Risk MonitoringECDC -European Centre for Disease prevention and Control http://www.ecde.eu.int/influenza/update_influenza.php 10. Ptičja gripa. PLIVAzdravje. http://www.plivazdravje.si/?section=home&cat=t&show=1&id=11491 11. Kokošja kuga ali Aviarna influenca (Al). Načrt ukrepov v primeru pojava aviarne influence (Al) v Sloveniji. Posodobljeno: Oktober 2005.Poglavje D: Postopek po potrditvi bolezni:50-53. http://www.gov.si/vurs 11a. ravno tam Poglavje F: Drugi postopki na okuženih in ogroženih območjih: 60-65 12. Outbreak notice. Update:Human Infection with Avian Inflienza A (H5N1) Virus in Asia. Center for Disease Control and Prevention http://www.cdc.gov/travel/other/avian_influenza_se_asia_2005.htm 13. Načrt pripravljenosti na pandemijo gripe.verzijaO.O: Priloga 1: Klinična slika gripe. RS, Ministrstvo za zdravje, http://www2.gov.si/mz/mz-splet.nsf 14. Vse o gripi. Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, http ://www. ivz. si/ivz/novica. ph p 15. Flu Vaccine (Influenza Immunization), http://www.medicinenet.com/flu_vac-cination/article.htm 16. PDR Drug Information for Flumist Vaccine. http://www.drugs.com/PDR/Flumist_Vaccine.html 17. Recommendations for Using Antiviral Agents for Influenza. Centers for Diseace Control and Prevention, http://www.cdc.gov/flu/professionals/treat-ment/reccomendations.htm 18. http://www.zdravila.net 19. Drug information: Amantadine (Systemic). Mediline Plus http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/uspdi/202024.htm 20. Drug information: Rimantadine (Systemic). Mediline Plus http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/uspdi/202771.htm 21. Relenza (zanamivir for inhalation) http://us.gsk.com/products/assets/us_relenza.pdf 22. Vogelgrippe: Rezistenz gegen Tamiflu. Pharmazeuische-Zeitung on line. http://www.pharmazeutische-zeitung.de/fileadmin/pza/2005-42/pharm2.htm 23. USP Dispensing Information (USP Dl). Drug Information for the Health Care Professional. 24th ed. Thomson Micromedex, Greenwood Village, 2004. 0 farm vestn 2005; 56